Bone marrow lympho-myeloid malfunction in obesity requires precursor cell-autonomous TLR4.
Bone marrow lympho-myeloid malfunction in obesity requires precursor cell-autonomous TLR4.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03145-8
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发表时间：
2018-02-16
影响因子：
16.6
通讯作者：
Borghesi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu A;Chen M;Kumar R;Stefanovic-Racic M;O'Doherty RM;Ding Y;Jahnen-Dechent W;Borghesi L
肥胖是成人和儿童的一种常见疾病，会损害骨髓 (BM) 功能。然而，其根本机制尚不清楚。在这里，我们发现肥胖小鼠以 Toll 样受体 4 (TLR4) 依赖性方式表现出较差的紧急免疫反应。典型骨髓基因（Csf1r、Spi1、Runx1）增强，淋巴基因（Flt3、Tcf3、Ebf1）减少。使用过继转移和混合 BM 嵌合体方法，我们证明了在 6 周的高脂肪饮食后会出现骨髓>淋巴偏差，并且取决于前体细胞自主 TLR4。此外，瘦小鼠暴露于 TLR4 配体脂多糖 (LPS) 的剂量与肥胖血清中可检测到的剂量相似，重现了 BM 淋巴-骨髓细胞的改变。总之，这些结果确立了 BM 细胞固有的 TLR4 对肥胖驱动的 BM 功能障碍的机制贡献，并证明了 LPS 的重要性。我们的研究结果提出了关于母亲肥胖和内毒素血症对胎儿造血的影响的重要问题，因为胎儿免疫前体也对 TLR4 信号敏感。肥胖会影响骨髓细胞的分化以及骨髓细胞和淋巴细胞的生成。在这里，作者表明，饮食和肥胖以及低剂量脂多糖可以改变 Toll 样受体 4 信号传导骨髓细胞，从而扭曲小鼠的骨髓-淋巴稳态。
Obesity, a prevalent condition in adults and children, impairs bone marrow (BM) function. However, the underlying mechanisms are unclear. Here, we show that obese mice exhibit poor emergency immune responses in a toll-like receptor 4 (TLR4)-dependent manner. Canonical myeloid genes (Csf1r, Spi1, Runx1) are enhanced, and lymphoid genes (Flt3, Tcf3, Ebf1) are reduced. Using adoptive transfer and mixed BM chimera approaches we demonstrate that myeloid>lymphoid bias arises after 6 weeks of high-fat diet and depends on precursor cell-autonomous TLR4. Further, lean mice exposed to the TLR4 ligand lipopolysaccharide (LPS) at doses similar to that detectable in obese serum recapitulates BM lympho-myeloid alterations. Together, these results establish a mechanistic contribution of BM cell-intrinsic TLR4 to obesity-driven BM malfunction and demonstrate the importance of LPS. Our findings raises important questions about the impact of maternal obesity and endotoxemia to fetal hematopoiesis, as fetal immune precursors are also sensitive to TLR4 signals. Obesity can affect bone marrow cell differentiation and the generation of myeloid and lymphoid cells. Here, the authors show that diet and obesity, as well as low-dose lipopolysaccharide, can alter Toll-like receptor 4 signaling bone marrow cells to skew the myeloid-lymphoid homeostasis in mice.
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