Molecular basis of β-lactam antibiotic resistance of ESKAPE bacterium E. faecium Penicillin Binding Protein PBP5.
Molecular basis of β-lactam antibiotic resistance of ESKAPE bacterium E. faecium Penicillin Binding Protein PBP5.
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DOI：
10.1038/s41467-023-39966-5
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发表时间：
2023-07-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Peti, Wolfgang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hunashal, Yamanappa;Kumar, Ganesan Senthil;Choy, Meng S.;D'Andrea, Everton D.;Da Silva Santiago, Andre;Schoenle, Marta V.;Desbonnet, Charlene;Arthur, Michel;Rice, Louis B.;Page, Rebecca;Peti, Wolfgang
青霉素结合蛋白(PBPs)是细菌细胞壁形成所必需的。他们也是β-内酰胺类抗生素的目标。在屎肠球菌中，对β-内酰胺类抗生素的高水平耐药与PBP5的表达有关，与不同的PBP5变异相关的高水平耐药。为了确定PBP5介导的抗性的分子机制，我们利用了PBP5的生物分子核磁共振波谱，因为它的大小(>；70 kDa)是一个具有挑战性的核磁共振目标。我们的数据显示，无论是单独还是在形成酰基酶抑制剂复合体时，耐药的PBP5变体都显示出显著的动态增加。此外，这些变体还表现出更高的酰基酶水解率。因此，减少侧链的体积和扩大表面环会增加动力，从而促进酰基酶的水解，并通过增加β-内酰胺类抗生素的周转，促进β-内酰胺类抗生素的耐药性。总之，这些数据提供了临床粪肠球菌PBP5变种耐药的分子基础，这一结果可能适用于PBP家族。青霉素结合蛋白(PBPs)是β-内酰胺类抗生素的主要靶点。在这里，作者使用核磁共振光谱、结晶学和微生物学来定义粪肠球菌PBP5在溶液中的动力学，并表明酰基酶水解率的增加与耐药性的增加相关。
Penicillin-binding proteins (PBPs) are essential for the formation of the bacterial cell wall. They are also the targets of β-lactam antibiotics. In Enterococcus faecium, high levels of resistance to β-lactams are associated with the expression of PBP5, with higher levels of resistance associated with distinct PBP5 variants. To define the molecular mechanism of PBP5-mediated resistance we leveraged biomolecular NMR spectroscopy of PBP5 – due to its size (>70 kDa) a challenging NMR target. Our data show that resistant PBP5 variants show significantly increased dynamics either alone or upon formation of the acyl-enzyme inhibitor complex. Furthermore, these variants also exhibit increased acyl-enzyme hydrolysis. Thus, reducing sidechain bulkiness and expanding surface loops results in increased dynamics that facilitates acyl-enzyme hydrolysis and, via increased β-lactam antibiotic turnover, facilitates β-lactam resistance. Together, these data provide the molecular basis of resistance of clinical E. faecium PBP5 variants, results that are likely applicable to the PBP family. Penicillin Binding Proteins (PBPs) are the main targets of β-lactam antibiotics. Here the authors use NMR spectroscopy, crystallography and microbiology to define the dynamics of E. faecium PBP5 in solution and show that increased acyl-enzyme hydrolysis correlates with increased resistance.
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影响因子：
15
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Fishovitz, Jennifer;Rojas-Altuve, Alzoray;Otero, Lisandro H.;Dawley, Matthew;Carrasco-Lopez, Cesar;Chang, Mayland;Hermoso, Juan A.;Mobashery, Shahriar
通讯作者：
Mobashery, Shahriar
影响因子：
4.9
作者：
Galloway-Pena, Jessica R.;Rice, Louis B.;Murray, Barbara E.
通讯作者：
Murray, Barbara E.
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发表时间：
2002-11-01
期刊：
NATURE STRUCTURAL BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
Lim, D;Strynadka, NCJ
通讯作者：
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DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
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Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
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11.8
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通讯作者：
Bartlett, John