A p53-phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation.
A p53-phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation.
复制标题
p53-磷酸肌醇信号体调节核AKT活化。
DOI：
10.1038/s41556-022-00949-1
复制
发表时间：
2022-07
影响因子：
21.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肿瘤抑制因子p53和磷酸肌醇3-激酶（PI 3 K）-Akt通路在调节细胞生长和凋亡中具有重要作用，并且它们在癌症中经常突变。在这里，我们表明，基因毒性应激诱导核Akt激活的p53依赖性机制，这是不同于典型的膜定位PI 3 K-Akt通路。在遗传毒性应激时，核PI 3 K与非膜核质中的p53结合以产生p53-PI 3，4，5 P3复合物，其募集激活Akt所需的Akt和PDK 1和mTORC 2，并磷酸化FOXO，从而抑制DNA损伤诱导的细胞凋亡。野生型p53在应激时以开/关方式激活核Akt，而突变型p53剂量依赖性地刺激高基础Akt活性。p53-PI 3，4，5 P3复合物通过磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）去磷酸化为p53-PI 4，5 P2以抑制Akt活化。核p53-磷酸肌醇信号体与经典的膜定位途径不同，并且对目前临床上的PI 3 K抑制剂不敏感，这强调了其治疗相关性。p53组装PI 3 K-PI 3，4，5 P3-Akt通路，其独立于膜上的经典通路调节核Akt活化。
The tumor suppressor p53 and phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt pathway have fundamental roles in regulating cell growth and apoptosis, and they are frequently mutated in cancer. Here, we show that genotoxic stress induces nuclear Akt activation by a p53-dependent mechanism that is distinct from the canonical membrane-localized PI3K-Akt pathway. Upon genotoxic stress, a nuclear PI3K binds to p53 in the non-membranous nucleoplasm to generate a p53-PI3,4,5P3 complex, which recruits Akt and PDK1 and mTORC2 that are required to activate Akt, and phosphorylates FOXOs, thereby inhibiting DNA damage-induced apoptosis. Wild-type p53 activates nuclear Akt in an on/off fashion upon stress, whereas mutant p53 dose dependently stimulates high basal Akt activity. The p53-PI3,4,5P3 complex is dephosphorylated to p53-PI4,5P2 by the phosphatase and tensin homolog (PTEN) to inhibit Akt activation. The nuclear p53-phosphoinositide signalosome is distinct from the canonical membrane-localized pathway and insensitive to PI3K inhibitors currently in the clinic, underscoring its therapeutic relevance. p53 assembles a PI3K-PI3,4,5P3-Akt pathway that regulates nuclear Akt activation independent of the canonical pathway on membranes.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.1
作者：
Currie, RA;Walker, KS;Lucocq, J
通讯作者：
Lucocq, J
影响因子：
3.5
作者：
Fu W;Hall MN
通讯作者：
Hall MN
影响因子：
3.3
作者：
Boronenkov, IV;Loijens, JC;Anderson, RA
通讯作者：
Anderson, RA
影响因子：
4.8
作者：
Asmari, Mufarreh;Ratih, Ratih;El Deeb, Sami
通讯作者：
El Deeb, Sami
影响因子：
4.8
作者：
Andjelkovic, M;Alessi, DR;Hemmings, BA
通讯作者：
Hemmings, BA