Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion.
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DOI：
10.1016/j.cell.2015.04.012
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发表时间：
2015-05-07
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Monje M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Venkatesh HS;Johung TB;Caretti V;Noll A;Tang Y;Nagaraja S;Gibson EM;Mount CW;Polepalli J;Mitra SS;Woo PJ;Malenka RC;Vogel H;Bredel M;Mallick P;Monje M
活跃的神经元对正常神经前体细胞和少突胶质前体细胞（高级别胶质瘤（HGG）的假定细胞起源）发挥促有丝分裂作用。通过在患者来源的小儿胶质母细胞瘤异种移植模型中使用皮质神经元活性的光遗传学控制，我们证明了活性神经元在体内类似地促进HGG增殖和生长。来自光遗传学刺激的皮质切片的条件培养基促进儿科和成人患者来源的HGG培养物的增殖，表明活性调节的有丝分裂原的分泌。突触蛋白神经连接素-3（NLGN 3）被鉴定为主要的候选有丝分裂原，可溶性NLGN 3是促进HGG细胞增殖的充分和必要条件。NLGN 3诱导胶质瘤细胞中PI 3 K-mTOR通路活性和NLGN 3的前馈表达。人HGG中的NLGN 3表达水平与患者总生存期呈负相关。这些发现表明活性神经元在脑肿瘤微环境中的重要作用，并将分泌的NLGN 3鉴定为促进神经元活性调节的癌症生长的意想不到的机制。
Active neurons exert a mitogenic effect on normal neural precursor and oligodendroglial precursor cells, the putative cellular origins of high-grade glioma (HGG). By using optogenetic control of cortical neuronal activity in a patient-derived pediatric glioblastoma xenograft model, we demonstrate that active neurons similarly promote HGG proliferation and growth in vivo. Conditioned medium from optogenetically stimulated cortical slices promoted proliferation of pediatric and adult patient-derived HGG cultures, indicating secretion of activity-regulated mitogen(s). The synaptic protein neuroligin-3 (NLGN3) was identified as the leading candidate mitogen, and soluble NLGN3 was sufficient and necessary to promote robust HGG cell proliferation. NLGN3 induced PI3K-mTOR pathway activity and feedforward expression of NLGN3 in glioma cells. NLGN3 expression levels in human HGG negatively correlated with patient overall survival. These findings indicate the important role of active neurons in the brain tumor microenvironment and identify secreted NLGN3 as an unexpected mechanism promoting neuronal activity-regulated cancer growth.
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影响因子：
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