Mechanism of small molecule inhibition of Plasmodium falciparum myosin A informs antimalarial drug design.
Mechanism of small molecule inhibition of Plasmodium falciparum myosin A informs antimalarial drug design.
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DOI：
10.1038/s41467-023-38976-7
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发表时间：
2023-06-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Houdusse, Anne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moussaoui, Dihia;Robblee, James P.;Robert-Paganin, Julien;Auguin, Daniel;Fisher, Fabio;Fagnant, Patricia M.;Macfarlane, Jill E.;Schaletzky, Julia;Wehri, Eddie;Mueller-Dieckmann, Christoph;Baum, Jake;Trybus, Kathleen M.;Houdusse, Anne
疟疾每年导致50多万人死亡，而致病的疟原虫寄生虫继续对所有已知药剂产生抗药性，包括不同的抗疟组合。XIV类肌球蛋白马达PfMyoA是称为滑体的核心大分子复合物的一部分，滑体对于疟原虫寄生虫的移动性至关重要，因此是有吸引力的药物靶标。在这里，我们表征了小分子（KNX-002）与PfMyoA的相互作用。KNX-002在体外抑制PfMyoA ATP酶活性，并阻断裂殖子的无性血液阶段生长，这是疟原虫生命周期的三个活动阶段之一。结合生化测定和X射线晶体学，我们证明KNX-002使用以前未描述的结合模式抑制PfMyoA，将其隔离在与肌动蛋白分离的僵硬后状态。KNX-002的结合阻止了有效的ATP水解和杠杆臂的启动，从而抑制了运动活动。这种PfMyoA的小分子抑制剂为开发替代抗疟治疗铺平了道路。肌球蛋白A（PfMyoA）是恶性疟原虫（疟疾的病原体）发病所必需的。在这里，我们破译了PfMyoA的小分子抑制剂（KNX-002）阻碍其运动活性的机制。
Malaria results in more than 500,000 deaths per year and the causative Plasmodium parasites continue to develop resistance to all known agents, including different antimalarial combinations. The class XIV myosin motor PfMyoA is part of a core macromolecular complex called the glideosome, essential for Plasmodium parasite mobility and therefore an attractive drug target. Here, we characterize the interaction of a small molecule (KNX-002) with PfMyoA. KNX-002 inhibits PfMyoA ATPase activity in vitro and blocks asexual blood stage growth of merozoites, one of three motile Plasmodium life-cycle stages. Combining biochemical assays and X-ray crystallography, we demonstrate that KNX-002 inhibits PfMyoA using a previously undescribed binding mode, sequestering it in a post-rigor state detached from actin. KNX-002 binding prevents efficient ATP hydrolysis and priming of the lever arm, thus inhibiting motor activity. This small-molecule inhibitor of PfMyoA paves the way for the development of alternative antimalarial treatments. Myosin A (PfMyoA) is essential for the pathogenesis of Plasmodium falciparum, the causative agent of malaria. Here we decipher the mechanism by which a small molecule inhibitor (KNX-002) of PfMyoA impedes its motor activity.
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影响因子：
3.2
作者：
LI, SJ;CRONAN, JE
通讯作者：
CRONAN, JE
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.5
作者：
Gyimesi M;Horváth ÁI;Túrós D;Suthar SK;Pénzes M;Kurdi C;Canon L;Kikuti C;Ruppel KM;Trivedi DV;Spudich JA;Lőrincz I;Rauscher AÁ;Kovács M;Pál E;Komoly S;Houdusse A;Málnási-Csizmadia A
通讯作者：
Málnási-Csizmadia A
DOI：
10.1126/science.1200113
发表时间：
2011-03-18
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Malik FI;Hartman JJ;Elias KA;Morgan BP;Rodriguez H;Brejc K;Anderson RL;Sueoka SH;Lee KH;Finer JT;Sakowicz R;Baliga R;Cox DR;Garard M;Godinez G;Kawas R;Kraynack E;Lenzi D;Lu PP;Muci A;Niu C;Qian X;Pierce DW;Pokrovskii M;Suehiro I;Sylvester S;Tochimoto T;Valdez C;Wang W;Katori T;Kass DA;Shen YT;Vatner SF;Morgans DJ
通讯作者：
Morgans DJ
DOI：
10.1021/acs.jpcb.1c03144
发表时间：
2021-06-24
期刊：
The journal of physical chemistry. B
影响因子：
--
作者：
Chakraborti A;Baldo AP;Tardiff JC;Schwartz SD
通讯作者：
Schwartz SD