Pharmacological targeting of the β-amyloid precursor protein intracellular domain.
Pharmacological targeting of the β-amyloid precursor protein intracellular domain.
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DOI：
10.1038/srep04618
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发表时间：
2014-04-09
影响因子：
4.6
通讯作者：
Pizzi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Branca C;Sarnico I;Ruotolo R;Lanzillotta A;Viscomi AR;Benarese M;Porrini V;Lorenzini L;Calzà L;Imbimbo BP;Ottonello S;Pizzi M
淀粉样前体蛋白（APP）胞内结构域（AICD）是APP加工的产物，具有转录调节活性，其过表达可导致多种阿尔茨海默病（AD）相关功能障碍。在这里，我们报告了1-（3′，4 ′-二氯-2-氟[1，1 ′-联苯]-4-基）-环丙烷羧酸）（CHF 5074），一种在AD转基因小鼠模型中有利地影响神经变性、神经炎症和记忆缺陷的化合物，与AICD相互作用并损害其核活性。在神经胶质瘤-APP swe细胞中，CHF 5074将APP裂解从Aβ42转移到毒性较小的Aβ38肽，而不影响APP C末端片段，也不影响APP水平。如通过光亲和标记所揭示的，CHF 5074不与γ-分泌酶相互作用，但与AICD结合并降低其核转位。在体内治疗CHF 5074减少AICD占用以及组蛋白H3乙酰化水平和AICD靶基因KAI 1的转录输出。这些数据提供了关于该化合物的新的机制见解，该化合物正在进行AD治疗/预防的临床研究，以及AICD对AD病理学的贡献。
Amyloid precursor protein (APP) intracellular domain (AICD) is a product of APP processing with transcriptional modulation activity, whose overexpression causes various Alzheimer's disease (AD)-related dysfunctions. Here we report that 1-(3′,4′-dichloro-2-fluoro[1,1′-biphenyl]-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid) (CHF5074), a compound that favorably affects neurodegeneration, neuroinflammation and memory deficit in transgenic mouse models of AD, interacts with the AICD and impairs its nuclear activity. In neuroglioma-APPswe cells, CHF5074 shifted APP cleavage from Aβ42 to the less toxic Aβ38 peptide without affecting APP-C-terminal fragment, nor APP levels. As revealed by photoaffinity labeling, CHF5074 does not interact with γ-secretase, but binds to the AICD and lowers its nuclear translocation. In vivo treatment with CHF5074 reduced AICD occupancy as well as histone H3 acetylation levels and transcriptional output of the AICD-target gene KAI1. The data provide new mechanistic insights on this compound, which is under clinical investigation for AD treatment/prevention, as well as on the contribution of the AICD to AD pathology.
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