Severe neurological phenotypes of Q129 DRPLA transgenic mice serendipitously created by en masse expansion of CAG repeats in Q76 DRPLA mice.
Severe neurological phenotypes of Q129 DRPLA transgenic mice serendipitously created by en masse expansion of CAG repeats in Q76 DRPLA mice.
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DOI：
10.1093/hmg/ddn403
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发表时间：
2009-02-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Tsuji S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sato T;Miura M;Yamada M;Yoshida T;Wood JD;Yazawa I;Masuda M;Suzuki T;Shin RM;Yau HJ;Liu FC;Shimohata T;Onodera O;Ross CA;Katsuki M;Takahashi H;Kano M;Aosaki T;Tsuji S
我们在此提供了新的齿状红核苍白球萎缩症转基因小鼠模型的全面描述，该模型含有单个拷贝的全长人类突变体 DRPLA 基因，具有 76 和 129 个 CAG 重复序列。 Q129小鼠品系是基于体内76个CAG重复的体细胞不稳定性通过集体扩增意外获得的。 Q76 和 Q129 转基因的 mRNA 表达水平均为内源性小鼠基因的 80%，而只有 Q129 小鼠表现出与青少年发病的 DRPLA 患者相似的破坏性进行性神经表型。对 Q129 小鼠的电生理学研究表明，苍白球和小脑存在年龄依赖性和区域特异性的突触前功能障碍。还观察到浦肯野细胞远端树突逐渐收缩，以及通过 CA1 神经元中 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和 γ-氨基丁酸 A 型受体的电流减少。 Q129 小鼠的神经病理学研究显示进行性脑萎缩，但没有明显的神经元损失，这与出生后第 4 天开始具有扩展的多聚谷氨酰胺延伸的突变蛋白的大量神经元核内积累 (NIA) 相关，而 Q76 小鼠中的 NIA 出现较晚，对 DRPLA 的脆弱区域具有区域特异性。表达谱分析表明基因的年龄依赖性下调，包括与突触功能相关的基因和 CREB 依赖性基因。这些结果表明，没有神经元死亡的神经元功能障碍是重要的病理生理过程，并且年龄依赖性 NIA 与包括转录失调在内的核功能障碍有关。因此，我们的 Q129 小鼠对于研究疾病发病机制和治疗干预措施应该具有很高的价值。
We herein provide a thorough description of new transgenic mouse models for dentatorubral–pallidoluysian atrophy (DRPLA) harboring a single copy of the full-length human mutant DRPLA gene with 76 and 129 CAG repeats. The Q129 mouse line was unexpectedly obtained by en masse expansion based on the somatic instability of 76 CAG repeats in vivo. The mRNA expression levels of both Q76 and Q129 transgenes were each 80% of that of the endogenous mouse gene, whereas only the Q129 mice exhibited devastating progressive neurological phenotypes similar to those of juvenile-onset DRPLA patients. Electrophysiological studies of the Q129 mice demonstrated age-dependent and region-specific presynaptic dysfunction in the globus pallidus and cerebellum. Progressive shrinkage of distal dendrites of Purkinje cells and decreased currents through α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid and γ-aminobutyrate type A receptors in CA1 neurons were also observed. Neuropathological studies of the Q129 mice revealed progressive brain atrophy, but no obvious neuronal loss, associated with massive neuronal intranuclear accumulation (NIA) of mutant proteins with expanded polyglutamine stretches starting on postnatal day 4, whereas NIA in the Q76 mice appeared later with regional specificity to the vulnerable regions of DRPLA. Expression profile analyses demonstrated age-dependent down-regulation of genes, including those relevant to synaptic functions and CREB-dependent genes. These results suggest that neuronal dysfunction without neuronal death is the essential pathophysiologic process and that the age-dependent NIA is associated with nuclear dysfunction including transcriptional dysregulations. Thus, our Q129 mice should be highly valuable for investigating the mechanisms of disease pathogenesis and therapeutic interventions.
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