HCN channels are a novel therapeutic target for cognitive dysfunction in Neurofibromatosis type 1.
HCN channels are a novel therapeutic target for cognitive dysfunction in Neurofibromatosis type 1.
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DOI：
10.1038/mp.2015.48
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发表时间：
2015-11
影响因子：
11
通讯作者：
Elgersma Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Omrani A;van der Vaart T;Mientjes E;van Woerden GM;Hojjati MR;Li KW;Gutmann DH;Levelt CN;Smit AB;Silva AJ;Kushner SA;Elgersma Y
认知障碍是常见的神经遗传性疾病神经纤维瘤病1型（NF 1）的主要临床特征。先前的研究已经证明，增加神经元抑制的基础上的学习缺陷的NF 1，然而，这种细胞类型的特异性的分子机制仍然是未知的。在这里，我们确定了一个interneuron-specific衰减超极化激活的环核苷酸门控（HCN）电流的原因增加抑制NF 1突变体。从机制上讲，我们证明了HCN 1是一种新的NF 1相互作用蛋白，其中NF 1的损失导致伴随着增加的中间神经元兴奋性。此外，HCN通道激动剂拉莫三嗪在两个独立的NF 1小鼠模型中挽救了电生理和认知缺陷，从而确立了HCN通道功能障碍在NF 1中的重要性。总之，我们的研究结果提供了详细的机制洞察NF 1相关的认知缺陷的病理生理学，并确定了临床药物开发的新靶点。
Cognitive impairments are a major clinical feature of the common neurogenetic disease neurofibromatosis type 1 (NF1). Previous studies have demonstrated that increased neuronal inhibition underlies the learning deficits in NF1, however, the molecular mechanism underlying this cell-type specificity has remained unknown. Here, we identify an interneuron-specific attenuation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) current as the cause for increased inhibition in Nf1 mutants. Mechanistically, we demonstrate that HCN1 is a novel NF1-interacting protein for which loss of NF1 results in a concomitant increase of interneuron excitability. Furthermore, the HCN channel agonist lamotrigine rescued the electrophysiological and cognitive deficits in two independent Nf1 mouse models, thereby establishing the importance of HCN channel dysfunction in NF1. Together, our results provide detailed mechanistic insights into the pathophysiology of NF1-associated cognitive defects, and identify a novel target for clinical drug development.
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ERK信号传导的神经纤维素调节调节GABA释放和学习。
影响因子：
64.5
作者：
Cui Y;Costa RM;Murphy GG;Elgersma Y;Zhu Y;Gutmann DH;Parada LF;Mody I;Silva AJ
通讯作者：
Silva AJ
影响因子：
3.5
作者：
Krab, Lianne C.;de Goede-Bolder, Arja;van der Geest, Josef N.
通讯作者：
van der Geest, Josef N.
影响因子：
5.5
作者：
Maccaferri, G;McBain, CJ
通讯作者：
McBain, CJ
影响因子：
64.5
作者：
Nolan, MF;Malleret, G;Morozov, A
通讯作者：
Morozov, A
DOI：
10.1523/jneurosci.3994-09.2010
发表时间：
2010-04-21
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Brown JA;Gianino SM;Gutmann DH
通讯作者：
Gutmann DH