Comprehensive Mapping of Key Regulatory Networks that Drive Oncogene Expression.
Comprehensive Mapping of Key Regulatory Networks that Drive Oncogene Expression.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108426
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发表时间：
2020-11-24
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Sherwood RI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin L;Holmes B;Shen MW;Kammeron D;Geijsen N;Gifford DK;Sherwood RI
基因表达受转录因子与顺式调控区域的集体结合所控制。破译以基因为中心的调控网络对于理解和控制人类疾病中的基因错误表达至关重要；然而，一直缺乏揭示监管网络的系统方法。在这里，我们提出了基因中心激活网络（HIGAN）的高通量询问，这是一种采用一套多方面基因组方法连接上游信号输入、反式tf和顺式调控元件的管道。我们应用HIGAN来了解胞苷脱氨酶APOBEC3B的异常激活，APOBEC3B是癌症高突变的内在来源。我们发现核因子κB （NF-κB）和AP-1途径是最显著的反式作用输入，其他炎症途径的作用较小。我们确定了一个由主要内含子增强子主导的顺式调控结构，该结构需要NF-κB和AP-1活性的协调，以及来自远端调控区域的次要输入。我们的数据表明，顺式和反式基因组筛选平台的整合为构建以基因为中心的调控网络提供了一个范例。利用多方面的功能基因组学技术，Lin等人提出了一个高通量的管道来询问以基因为中心的激活网络。他们深入分析了控制人类胞苷脱氨酶APOBEC3B异常激活的顺式和反式作用模块，揭示了AP-1和核因子κB （NF-κB）信号通过强电子子和弱远端增强子协同激活APOBEC3B。
Gene expression is controlled by the collective binding of transcription factors to cis-regulatory regions. Deciphering gene-centered regulatory networks is vital to understanding and controlling gene misexpression in human disease; however, systematic approaches to uncovering regulatory networks have been lacking. Here we present high-throughput interrogation of gene-centered activation networks (HIGAN), a pipeline that employs a suite of multifaceted genomic approaches to connect upstream signaling inputs, trans-acting TFs, and cis-regulatory elements. We apply HIGAN to understand the aberrant activation of the cytidine deaminase APOBEC3B, an intrinsic source of cancer hypermutation. We reveal that nuclear factor κB (NF-κB) and AP-1 pathways are the most salient trans-acting inputs, with minor roles for other inflammatory pathways. We identify a cis-regulatory architecture dominated by a major intronic enhancer that requires coordinated NF-κB and AP-1 activity with secondary inputs from distal regulatory regions. Our data demonstrate how integration of cis and trans genomic screening platforms provides a paradigm for building gene-centered regulatory networks. Utilizing multi-faceted functional genomics technologies, Lin et al. present a high-throughput pipeline to interrogate gene-centered activation networks. They perform in-depth profiling of cis- and trans-acting modules controlling the aberrant activation of the human cytidine deaminase APOBEC3B, revealing that AP-1 and nuclear factor κB (NF-κB) signaling coordinatively activate APOBEC3B through a strong intronic and weak distal enhancers.
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