A subfamily of bacterial ribokinases utilizes a hemithioacetal for pyridoxal phosphate salvage.
A subfamily of bacterial ribokinases utilizes a hemithioacetal for pyridoxal phosphate salvage.
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细菌核激酶亚家族利用半硫缩醛来回收磷酸吡哆醛
DOI：
10.1021/ja411785r
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发表时间：
2014
影响因子：
15
通讯作者：
Sieber
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nodwell;Schneider;Sieber
5'-磷酸吡哆醛 (PLP) 是维生素 B6 的活性维生素体，在氨基酸和糖代谢的许多方面充当重要的辅助因子。结核分枝杆菌等病原菌的毒力和存活取决于 PLP，人类的 PLP 缺乏也与神经系统疾病和炎症有关。虽然 PLP 可以通过细菌和植物中的从头途径合成，但大多数高等生物体依赖于磷酸化吡哆醛 (PL) 或其相关维生素体、吡哆醇 (PN) 和吡哆胺 (PM) 的补救途径。 PL 激酶 (PLK) 对于该磷酸化步骤至关重要，因此对于细胞活力至关重要。我们最近确定了吡哆醛激酶 (SaPLK) 作为金黄色葡萄球菌中天然产物抗生素调节内酯 (Ru) 的靶标。令人惊讶的是，Ru 选择性修饰 SaPLK 不是在活性位点半胱氨酸上，而是在远程半胱氨酸残基上。基于结构和生化研究，我们现在深入了解了 PL 磷酸化所必需的前所未有的双 Cys 电荷中继网络。关键成分是盖区域中的反应性 Cys 110 残基，它与 PL 的 4'-醛形成半硫乙缩醛中间体。这种半硫缩醛与催化性 Cys 214 协同作用，增加了 PL 5'-OH 基团的亲核性，用于与 ATP 的 γ-磷酸盐进行内联置换反应。对相关酶的仔细检查表明，Cys 110 是保守的，因此可作为本文称为 CC-PLK 的双功能核糖酶亚家族的特征性机制特征。
Pyridoxal 5′-phosphate (PLP) is the active vitamer of vitamin B6and acts as an essential cofactor in many aspects of amino acid and sugar metabolism. The virulence and survival of pathogenic bacteria such asMycobacterium tuberculosisdepend on PLP, and deficiencies in humans have also been associated with neurological disorders and inflammation. While PLP can be synthesized by a de novo pathway in bacteria and plants, most higher organisms rely on a salvage pathway that phosphorylates either pyridoxal (PL) or its related vitamers, pyridoxine (PN) and pyridoxamine (PM). PL kinases (PLKs) are essential for this phosphorylation step and are thus of major importance for cellular viability. We recently identified a pyridoxal kinase (SaPLK) as a target of the natural product antibiotic rugulactone (Ru) inStaphylococcus aureus. Surprisingly, Ru selectively modified SaPLK not at the active site cysteine, but on a remote cysteine residue. Based on structural and biochemical studies, we now provide insight into an unprecedented dual Cys charge relay network that is mandatory for PL phosphorylation. The key component is the reactive Cys 110 residue in the lid region that forms a hemithioactetal intermediate with the 4′-aldehyde of PL. This hemithioacetal, in concert with the catalytic Cys 214, increases the nucleophilicity of the PL 5′-OH group for the inline displacement reaction with the γ-phosphate of ATP. A closer inspection of related enzymes reveals that Cys 110 is conserved and thus serves as a characteristic mechanistic feature for a dual-function ribokinase subfamily herein termed CC-PLKs.
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