Precise modulation of transcription factor levels identifies features underlying dosage sensitivity.
Precise modulation of transcription factor levels identifies features underlying dosage sensitivity.
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DOI：
10.1038/s41588-023-01366-2
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发表时间：
2023-05
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Wysocka, Joanna
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Naqvi, Sahin;Kim, Seungsoo;Hoskens, Hanne;Matthews, Harold S. S.;Spritz, Richard A. A.;Klein, Ophir D. D.;Hallgrimsson, Benedikt;Swigut, Tomek;Claes, Peter;Pritchard, Jonathan K. K.;Wysocka, Joanna
转录调控表现出广泛的鲁棒性，但人类遗传学表明对转录因子（TF）剂量的敏感性。验证这些观察结果需要在性状相关范围内对TF剂量效应进行定量研究，这在很大程度上是迄今为止所缺乏的。TF在颅面形态的正常范围和疾病相关变化中发挥核心作用;因此，我们开发了一种方法来精确调节人面部祖细胞中的TF水平，并将其应用于SOX 9，一种与颅面变化和疾病相关的TF（Pierre Robin序列（PRS））。大多数SOX 9依赖性调控元件（RE）对SOX 9剂量的小幅降低有缓冲作用，但直接且主要受SOX 9调控的RE对SOX 9剂量显示出更高的敏感性;这些RE反应部分预测基因表达反应。敏感的RE和基因优先影响功能性软骨形成和PRS样颅面形状变化。我们建议，这样的RE和基因的敏感性的特定表型TF剂量的基础上，而其他基因的缓冲导致强大的，非线性的剂量-表型关系。神经嵴细胞中的SOX 9滴定鉴定具有敏感或缓冲反应的调控元件和基因。敏感基因富集颅面疾病基因表型模仿SOX 9，表明差异敏感性有助于表型特异性。
Transcriptional regulation exhibits extensive robustness, but human genetics indicates sensitivity to transcription factor (TF) dosage. Reconciling such observations requires quantitative studies of TF dosage effects at trait-relevant ranges, largely lacking so far. TFs play central roles in both normal-range and disease-associated variation in craniofacial morphology; we therefore developed an approach to precisely modulate TF levels in human facial progenitor cells and applied it to SOX9, a TF associated with craniofacial variation and disease (Pierre Robin sequence (PRS)). Most SOX9-dependent regulatory elements (REs) are buffered against small decreases in SOX9 dosage, but REs directly and primarily regulated by SOX9 show heightened sensitivity to SOX9 dosage; these RE responses partially predict gene expression responses. Sensitive REs and genes preferentially affect functional chondrogenesis and PRS-like craniofacial shape variation. We propose that such REs and genes underlie the sensitivity of specific phenotypes to TF dosage, while buffering of other genes leads to robust, nonlinear dosage-to-phenotype relationships. SOX9 titration in neural crest cells identifies regulatory elements and genes with sensitive or buffered responses. Sensitive genes are enriched for craniofacial disorder genes phenocopying SOX9, suggesting differential sensitivity contributes to phenotypic specificity.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
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作者：
通讯作者：
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作者：
Boyle EA;Li YI;Pritchard JK
通讯作者：
Pritchard JK
DOI：
10.1111/j.1469-185x.1931.tb01030.x
发表时间：
1931-10-01
影响因子：
--
作者：
Fisher, RA
通讯作者：
Fisher, RA
影响因子：
30.8
作者：
Fulco, Charles P.;Nasser, Joseph;Engreitz, Jesse M.
通讯作者：
Engreitz, Jesse M.