Interaction of Calmodulin with the cSH2 Domain of the p85 Regulatory Subunit.
Interaction of Calmodulin with the cSH2 Domain of the p85 Regulatory Subunit.
复制标题
钙调蛋白与 p85 调节亚基的 cSH2 结构域的相互作用
DOI：
10.1021/acs.biochem.7b01130
复制
发表时间：
2018-03-27
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Gaponenko V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang G;Zhang M;Jang H;Lu S;Lin S;Chen G;Nussinov R;Zhang J;Gaponenko V
钙调蛋白(CaM)是一种钙敏感蛋白，通过p85调节亚基的SH2域直接与双特异性(脂和蛋白)激酶PI3Kα相互作用。在腺癌中，CaM相互作用消除了PI3Kα的p110催化亚基的自身抑制，导致PI3Kα的激活，促进细胞的增殖、存活和迁移。在这里，我们证明了P85α的cSH2结构域与其两个CaM结合基序以及CaM的N-叶和C-叶以及灵活的中心连接子相互作用，我们的核磁共振实验提供了结构细节。我们发现，作为对CaM结合的响应，cSH2将其N-末端的色氨酸残基暴露在溶剂中。由于CaM和cSH2两者的灵活性质，相互作用的多种结合模式是可能的。CaM与cSH2结构域的结合可以帮助释放对p110亚单位的抑制，类似于RTK的磷酸化基序或磷酸化CaM(PCaM)与SH2结构域的结合。氨基酸序列分析表明，在非RTK的SH2结构域中普遍存在CaM结合基序。我们推测，CaM也可以通过类似的机制激活这些激酶。
Calmodulin (CaM) is a calcium sensor protein that directly interacts with the dual-specificity (lipid and protein) kinase PI3Kα through the SH2 domains of the p85 regulatory subunit. In adenocarcinomas, the CaM interaction removes the autoinhibition of the p110 catalytic subunit of PI3Kα, leading to activation of PI3Kα and promoting cell proliferation, survival, and migration. Here we demonstrate that the cSH2 domain of p85α engages its two CaM-binding motifs in the interaction with the N- and C-lobes of CaM as well as the flexible central linker, and our nuclear magnetic resonance experiments provide structural details. We show that in response to binding CaM, cSH2 exposes its tryptophan residue at the N-terminal region to the solvent. Because of the flexible nature of both CaM and cSH2, multiple binding modes of the interactions are possible. Binding of CaM to the cSH2 domain can help release the inhibition imposed on the p110 subunit, similar to the binding of the phosphorylated motif of RTK, or phosphorylated CaM (pCaM), to the SH2 domains. Amino acid sequence analysis shows that CaM-binding motifs are common in SH2 domains of non-RTKs. We speculate that CaM can also activate these kinases through similar mechanisms.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1021/acs.jpcb.5b11110
发表时间：
2016-02-04
期刊：
The journal of physical chemistry. B
影响因子：
--
作者：
Chakrabarti M;Jang H;Nussinov R
通讯作者：
Nussinov R
DOI：
10.1126/science.1184429
发表时间：
2010-03-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Miller S;Tavshanjian B;Oleksy A;Perisic O;Houseman BT;Shokat KM;Williams RL
通讯作者：
Williams RL
影响因子：
64.5
作者：
Manning BD;Toker A
通讯作者：
Toker A
影响因子：
11.5
作者：
Edling, Charlotte E.;Selvaggi, Federico;Falasca, Marco
通讯作者：
Falasca, Marco
影响因子：
4.8
作者：
Jang, Hyunbum;Banerjee, Avik;Nussinov, Ruth
通讯作者：
Nussinov, Ruth