Dual mechanisms of cholesterol-GPCR interactions that depend on membrane phospholipid composition.
Dual mechanisms of cholesterol-GPCR interactions that depend on membrane phospholipid composition.
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胆固醇-GPCR 相互作用的双重机制取决于膜磷脂的组成。
DOI：
10.1016/j.str.2023.05.001
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Eddy,MatthewT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ray,ArkaPrabha;Thakur,Naveen;Pour,NiloofarGopal;Eddy,MatthewT
胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要组成部分，也是G蛋白偶联受体(GPCRs)的变构调节剂，但对于胆固醇影响受体功能的机制存在分歧。利用脂类纳米盘的优点，即定量控制脂类成分，我们观察到在存在和不存在阴离子磷脂的情况下，胆固醇对人A2A腺苷受体(A2AAR)功能相关构象动力学的不同影响。受体-胆固醇的直接相互作用推动了含有两性离子磷脂的膜上激动剂结合的A2AAR的激活。有趣的是，阴离子脂的存在通过与受体的直接相互作用来减弱胆固醇的影响，突显了胆固醇依赖于膜磷脂组成的更复杂的作用。在两个经常预测的胆固醇相互作用位点上的靶向氨基酸替换显示了胆固醇在不同受体位置上的不同影响，表明了胆固醇在调节受体信号转导和维持受体结构完整性方面的不同作用。
Cholesterol is a critical component of mammalian cell membranes and an allosteric modulator of G protein-coupled receptors (GPCRs), but divergent views exist on the mechanisms by which cholesterol influences receptor functions. Leveraging the benefits of lipid nanodiscs, i.e., quantitative control of lipid composition, we observe distinct impacts of cholesterol in the presence and absence of anionic phospholipids on the function-related conformational dynamics of the human A2Aadenosine receptor (A2AAR). Direct receptor-cholesterol interactions drive activation of agonist-bound A2AAR in membranes containing zwitterionic phospholipids. Intriguingly, the presence of anionic lipids attenuates cholesterol's impact through direct interactions with the receptor, highlighting a more complex role for cholesterol that depends on membrane phospholipid composition. Targeted amino acid replacements at two frequently predicted cholesterol interaction sites showed distinct impacts of cholesterol at different receptor locations, demonstrating the ability to delineate different roles of cholesterol in modulating receptor signaling and maintaining receptor structural integrity.
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