Co-evolution of matrisome and adaptive adhesion dynamics drives ovarian cancer chemoresistance.
Co-evolution of matrisome and adaptive adhesion dynamics drives ovarian cancer chemoresistance.
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基质体和适应性粘附动力学的共同进化驱动卵巢癌化疗耐药性。
DOI：
10.1038/s41467-021-24009-8
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发表时间：
2021-06-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lehti K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pietilä EA;Gonzalez-Molina J;Moyano-Galceran L;Jamalzadeh S;Zhang K;Lehtinen L;Turunen SP;Martins TA;Gultekin O;Lamminen T;Kaipio K;Joneborg U;Hynninen J;Hietanen S;Grénman S;Lehtonen R;Hautaniemi S;Carpén O;Carlson JW;Lehti K
由于其动态性质，癌细胞与细胞外基质 (ECM) 串扰的演变严重影响转移和治疗耐药性，但仍然难以捉摸。我们的结果表明，铂类化疗本身通过逐渐改变癌细胞固有的粘附信号和细胞周围的 ECM 来增强耐药性。通过检查卵巢高级别浆液性癌 (HGSC) 转录组和组织学，我们描述了化疗前后原发肿瘤和不同转移部位的纤维化 ECM 异质性。使用从系统 ECM 筛选到基于胶原蛋白的 2D 和 3D 培养的细胞模型，我们证明特定的 ECM 底物和硬度都通过 FAK 和 β1 整合素-pMLC-YAP 信号传导增强对铂介导、诱导细胞凋亡的 DNA 损伤的抵抗力。在转移性 HGSC 周围的此类底物中，COL6 通过化疗上调，并增强了复发的抵抗力，但未治疗过的 HGSC 类器官则没有增强抵抗力。这些结果将基质粘附确定为一种适应性反应，通过共同进化的 ECM 成分和传感来驱动 HGSC 的攻击性，这表明 ECM 通路靶向的基质和肿瘤策略。铂类化疗是卵巢癌的标准治疗方法，但通常会出现治疗耐药性。在这里，作者表明，化疗后细胞外微环境受到调节，基质蛋白和硬度的变化改变了肿瘤细胞的细胞死亡反应。
Due to its dynamic nature, the evolution of cancer cell-extracellular matrix (ECM) crosstalk, critically affecting metastasis and treatment resistance, remains elusive. Our results show that platinum-chemotherapy itself enhances resistance by progressively changing the cancer cell-intrinsic adhesion signaling and cell-surrounding ECM. Examining ovarian high-grade serous carcinoma (HGSC) transcriptome and histology, we describe the fibrotic ECM heterogeneity at primary tumors and distinct metastatic sites, prior and after chemotherapy. Using cell models from systematic ECM screen to collagen-based 2D and 3D cultures, we demonstrate that both specific ECM substrates and stiffness increase resistance to platinum-mediated, apoptosis-inducing DNA damage via FAK and β1 integrin-pMLC-YAP signaling. Among such substrates around metastatic HGSCs, COL6 was upregulated by chemotherapy and enhanced the resistance of relapse, but not treatment-naïve, HGSC organoids. These results identify matrix adhesion as an adaptive response, driving HGSC aggressiveness via co-evolving ECM composition and sensing, suggesting stromal and tumor strategies for ECM pathway targeting. Platinum chemotherapy is standard of care in ovarian cancers but treatment resistance commonly develops. Here, the authors show that the extracellular microenvironment is modulated following chemotherapy and the changes in matrix proteins and stiffness alter the cell death response of tumour cells.
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影响因子：
4.6
作者：
Bankhead P;Loughrey MB;Fernández JA;Dombrowski Y;McArt DG;Dunne PD;McQuaid S;Gray RT;Murray LJ;Coleman HG;James JA;Salto-Tellez M;Hamilton PW
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