EPAC null mutation impairs learning and social interactions via aberrant regulation of miR-124 and Zif268 translation.
EPAC null mutation impairs learning and social interactions via aberrant regulation of miR-124 and Zif268 translation.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2012.02.003
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发表时间：
2012-02-23
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Lu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Shu X;Liu D;Shang Y;Wu Y;Pei L;Xu X;Tian Q;Zhang J;Qian K;Wang YX;Petralia RS;Tu W;Zhu LQ;Wang JZ;Lu Y
EPAC蛋白是鸟嘌呤核苷酸交换因子，作为环AMP的细胞内受体。EPAC基因的两个变体包括EPAC1和EPAC2被克隆并在整个大脑中广泛表达。但是，它们在大脑中的功能仍然未知。在这里，我们从基因上删除了小鼠前脑中的EPAC1 （EPAC1-/-）或EPAC2 （EPAC2-/-）或EPAC1和EPAC2基因（EPAC-/-）。我们发现EPAC零突变会损害长期增强（LTP），这种损害与空间学习和社会互动的严重缺陷是平行的，并通过miR-124转录和Zif268翻译直接介导。miR-124的敲低恢复了Zif268，从而逆转了EPAC-/-表型的所有方面，而miR-124的表达或Zif268的敲低再现了EPAC零突变的影响。因此，EPAC蛋白控制miR-124在大脑中的转录，以处理空间学习和社会互动。
EPAC proteins are the guanine nucleotide exchange factors that act as the intracellular receptors for cyclic AMP. Two variants of EPAC genes including EPAC1 and EPAC2 are cloned and are widely expressed throughout the brain. But, their functions in the brain remain unknown. Here, we genetically delete EPAC1 (EPAC1-/-), or EPAC2 (EPAC2-/-) or both EPAC1 and EPAC2 genes (EPAC-/-) in the forebrain of mice. We show that EPAC null mutation impairs long-term potentiation (LTP) and that this impairment is paralleled with the severe deficits in spatial learning and social interactions and is mediated in a direct manner by miR-124 transcription and Zif268 translation. Knockdown of miR-124 restores Zif268 and hence reverses all aspects of the EPAC-/- phenotypes, whereas expression of miR-124 or knockdown of Zif268 reproduces the effects of EPAC null mutation. Thus, EPAC proteins control miR-124 transcription in the brain for processing spatial learning and social interactions.
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