Identification of high affinity polo-like kinase 1 (Plk1) polo-box domain binding peptides using oxime-based diversification.
Identification of high affinity polo-like kinase 1 (Plk1) polo-box domain binding peptides using oxime-based diversification.
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DOI：
10.1021/cb200469a
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发表时间：
2012-05-18
影响因子：
4
通讯作者：
Burke TR Jr
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu F;Park JE;Qian WJ;Lim D;Scharow A;Berg T;Yaffe MB;Lee KS;Burke TR Jr
为了开发改进的 polo 样激酶 1 (Plk1) polo-box 结构域 (PBD) 的结合拮抗剂，我们使用基于肟的 N 端 Pro 残基的固相后肽多样化来优化已知的高亲和力 5 聚体肽 PLHSpT 的相互作用。这使我们能够实现高达两个数量级的效力增强。与 Plk1 PBD 复合的最高亲和力类似物的 X 射线晶体结构揭示了疏水通道中新的结合相互作用，该通道已被未配体蛋白质的 X 射线结构封闭。这项研究代表了一个重要的例子，其中固相肟连接后的氨基酸修饰可以通过识别新的结合口袋来促进蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的开发，否则这些结合口袋将无法接触到编码的氨基酸残基。
In an effort to develop improved binding antagonists of the polo-like kinase 1 (Plk1) polo-box domain (PBD), we optimized interactions of the known high affinity 5-mer peptide, PLHSpT using oxime-based post-solid-phase peptide diversification of the N-terminal Pro residue. This allowed us to achieve up to two orders-of-magnitude potency enhancement. An X-ray crystal structure of the highest affinity analogue in complex with Plk1 PBD revealed new binding interactions in a hydrophobic channel that had been occluded in X-ray structures of the unliganded protein. This study represents an important example where amino acid modification by post solid-phase oxime ligation can facilitate the development of protein-protein interaction inhibitors by identifying new binding pockets that would not otherwise be accessible to coded amino acid residues.
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