MCP-induced protein 1 deubiquitinates TRAF proteins and negatively regulates JNK and NF-kappaB signaling.
MCP-induced protein 1 deubiquitinates TRAF proteins and negatively regulates JNK and NF-kappaB signaling.
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DOI：
10.1084/jem.20092641
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发表时间：
2010-12-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Fu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liang J;Saad Y;Lei T;Wang J;Qi D;Yang Q;Kolattukudy PE;Fu M
MCP诱导蛋白1的去泛素酶活性以前未被发现，这有助于它在抑制炎症信号方面的作用。巨噬细胞介导的炎症反应的强度和持续时间由调节炎症信号通路的蛋白质控制。单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1(MCPIP1)是新近发现的一种CCCH锌指蛋白，在控制巨噬细胞介导的炎症反应中发挥重要作用。然而，人们对其作用机制知之甚少。在这项研究中，我们发现MCPIP1通过去除包括TRAF2、TRAF3和TRAF6在内的蛋白质中的泛素部分，负向调节c-jun氨基末端激酶和核因子-κB的活性。MCPIP1基因缺陷的小鼠自发发展为致死性炎症综合征。MCPIP1−/−小鼠的巨噬细胞和脾细胞表现为炎症基因表达增加，JNK和IκB激酶活性增加，肿瘤坏死因子受体相关因子的多泛素化增加。体外实验直接证明了纯化的MCPIP1具有去泛素化活性。序列分析结合序列突变，确定了MCPIP1的去泛素化酶结构域和泛素结合结构域。我们的结果表明，MCPIP1是炎症信号的关键调节器。
A previously unappreciated deubiquitinase activity of MCP-induced protein 1 contributes to its role in dampening inflammatory signaling. The intensity and duration of macrophage-mediated inflammatory responses are controlled by proteins that modulate inflammatory signaling pathways. MCPIP1 (monocyte chemotactic protein–induced protein 1), a recently identified CCCH Zn finger–containing protein, plays an essential role in controlling macrophage-mediated inflammatory responses. However, its mechanism of action is poorly understood. In this study, we show that MCPIP1 negatively regulates c-Jun N-terminal kinase (JNK) and NF-κB activity by removing ubiquitin moieties from proteins, including TRAF2, TRAF3, and TRAF6. MCPIP1-deficient mice spontaneously developed fatal inflammatory syndrome. Macrophages and splenocytes from MCPIP1−/− mice showed elevated expression of inflammatory gene expression, increased JNK and IκB kinase activation, and increased polyubiquitination of TNF receptor–associated factors. In vitro assays directly demonstrated the deubiquitinating activity of purified MCPIP1. Sequence analysis together with serial mutagenesis defined a deubiquitinating enzyme domain and a ubiquitin association domain in MCPIP1. Our results indicate that MCPIP1 is a critical modulator of inflammatory signaling.
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DOI：
10.1084/jem.20031187
发表时间：
2003-12-15
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Regamey A;Hohl D;Liu JW;Roger T;Kogerman P;Toftgard R;Huber M
通讯作者：
Huber M
影响因子：
30.5
作者：
Sato, S;Sanjo, H;Akira, S
通讯作者：
Akira, S
影响因子：
56.9
作者：
Lee, EG;Boone, DL;Ma, A
通讯作者：
Ma, A
阻塞系统性炎症中的IL-1。
影响因子：
15.3
作者：
Dinarello, Charles A
通讯作者：
Dinarello, Charles A
影响因子：
5.4
作者：
Skalniak, Lukasz;Mizgalska, Danuta;Jura, Jolanta
通讯作者：
Jura, Jolanta