Skp-cullin-F box E3 ligase component FBXL2 ubiquitinates Aurora B to inhibit tumorigenesis.
Skp-cullin-F box E3 ligase component FBXL2 ubiquitinates Aurora B to inhibit tumorigenesis.
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DOI：
10.1038/cddis.2013.271
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发表时间：
2013-08-08
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
极光B激酶是胞质分裂的一个不可或缺的调节因子，因为它稳定了中间体内的细胞间通道，以确保细胞分裂期间染色体的正确分离。在这里，我们确定了泛素E3连接酶复合物SCFFBXL 2介导极光B泛素化和降解的中间体，这是足以诱导有丝分裂停滞和凋亡。Aurora B蛋白中的3个分子受体位点（K102、K103和K207）是其泛素化的重要位点。Aurora B的三重Lys突变体（K102/103/207 R）对SCFFBXL 2指导的多聚泛素化表现出最佳抗性，并且该变体的过表达导致后期发作的显著延迟，从而导致细胞凋亡。一种独特的小分子F-box/LRR-重复蛋白2（FBXL 2）激活剂BC-1258稳定并增加FBXL 2蛋白水平，促进Aurora B降解，导致四倍体、有丝分裂停滞和致瘤细胞凋亡，并显著抑制无胸腺裸鼠中的肿瘤形成。这些发现揭示了一种新的蛋白水解机制，靶向细胞复制的关键调节因子，可作为肿瘤化疗干预的基础。
Aurora B kinase is an integral regulator of cytokinesis, as it stabilizes the intercellular canal within the midbody to ensure proper chromosomal segregation during cell division. Here we identified that the ubiquitin E3 ligase complex SCFFBXL2 mediates Aurora B ubiquitination and degradation within the midbody, which is sufficient to induce mitotic arrest and apoptosis. Three molecular acceptor sites (K102, K103 and K207) within Aurora B protein were identified as important sites for its ubiquitination. A triple Lys mutant of Aurora B (K102/103/207R) exhibited optimal resistance to SCFFBXL2-directed polyubiquitination, and overexpression of this variant resulted in a significant delay in anaphase onset, resulting in apoptosis. A unique small molecule F-box/LRR-repeat protein 2 (FBXL2) activator, BC-1258, stabilized and increased levels of FBXL2 protein that promoted Aurora B degradation, resulting in tetraploidy, mitotic arrest and apoptosis of tumorigenic cells, and profoundly inhibiting tumor formation in athymic nude mice. These findings uncover a new proteolytic mechanism targeting a key regulator of cell replication that may serve as a basis for chemotherapeutic intervention in neoplasia.
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影响因子：
4
作者：
Cimini, D;Moree, B;Salmon, ED
通讯作者：
Salmon, ED
DOI：
10.1083/jcb.153.4.865
发表时间：
2001-05-14
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Adams RR;Maiato H;Earnshaw WC;Carmena M
通讯作者：
Carmena M
影响因子：
3.3
作者：
Gadea, BB;Ruderman, JV
通讯作者：
Ruderman, JV
影响因子：
4.8
作者：
Agassandian, Marianna;Chen, Bill B.;Mallampalli, Rama K.
通讯作者：
Mallampalli, Rama K.
小分子黄质蛋白揭示了Aurora B在校正动型微管附着和维持纺锤体组装检查点方面的作用。
DOI：
10.1083/jcb.200208092
发表时间：
2003-04-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Hauf S;Cole RW;LaTerra S;Zimmer C;Schnapp G;Walter R;Heckel A;van Meel J;Rieder CL;Peters JM
通讯作者：
Peters JM