Structure of a glomulin-RBX1-CUL1 complex: inhibition of a RING E3 ligase through masking of its E2-binding surface.
Structure of a glomulin-RBX1-CUL1 complex: inhibition of a RING E3 ligase through masking of its E2-binding surface.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.05.044
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发表时间：
2012-08-10
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Schulman, Brenda A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duda, David M.;Olszewski, Jennifer L.;Tron, Adriana E.;Hammel, Michal;Lambert, Lester J.;Waddell, M. Brett;Mittag, Tanja;DeCaprio, James A.;Schulman, Brenda A.
约 300 种人类 Cullin-RING 连接酶 (CRL) 是多亚基 E3，其中 RING 蛋白（RBX1 或 RBX2）招募 E2 来催化泛素化。含有 RBX1 的 CRL 还可以结合球蛋白 (GLMN)，后者结合 RBX1 的 RING 结构域，调节含有 RBX1-CUL1 的 SCFFBW7 复合物，并在球静脉畸形疾病中被破坏。在这里，我们报告了 GLMN、RBX1 和 CUL1 片段之间复合物的晶体结构。结构和生化分析表明，GLMN 采用类似 HEAT 的重复折叠，紧密结合 RBX1 的 E2 相互作用表面，抑制 E2 CDC34 介导的 CRL 介导的链形成。该结构解释了 GLMN 对 RBX1 而非 RBX2 的选择性的基础，以及疾病相关突变如何破坏 GLMN-RBX1 相互作用。我们的研究揭示了 RING E3 连接酶调节机制，即抑制剂阻止 E2 进入，并提出了其他 E3 同样受到细胞蛋白控制的可能性，这些细胞蛋白掩盖了 E2 结合表面以介导抑制。
The ~300 human Cullin-RING ligases (CRLs) are multisubunit E3s in which a RING protein, either RBX1 or RBX2, recruits an E2 to catalyze ubiquitination. RBX1-containing CRLs also can bind Glomulin (GLMN), which binds RBX1’s RING domain, regulates the RBX1-CUL1-containing SCFFBW7 complex, and is disrupted in the disease Glomuvenous Malformation. Here we report the crystal structure of a complex between GLMN, RBX1, and a fragment of CUL1. Structural and biochemical analyses reveal that GLMN adopts a HEAT-like repeat fold that tightly binds the E2-interacting surface of RBX1, inhibiting CRL-mediated chain formation by the E2 CDC34. The structure explains the basis for GLMN’s selectivity toward RBX1 over RBX2, and how disease-associated mutations disrupt GLMN-RBX1 interactions. Our study reveals a mechanism for RING E3 ligase regulation whereby an inhibitor blocks E2 access, and raises the possibility that other E3s are likewise controlled by cellular proteins that mask E2-binding surfaces to mediate inhibition.
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影响因子：
64.5
作者：
Duda, David M.;Borg, Laura A.;Scott, Daniel C.;Hunt, Harold W.;Hammel, Michal;Schulman, Brenda A.
通讯作者：
Schulman, Brenda A.
影响因子：
16
作者：
Hao, B;Zheng, N;Pavletich, NP
通讯作者：
Pavletich, NP
影响因子：
16
作者：
Hao, Bing;Oehlmann, Stephanie;Pavletich, Nikola P.
通讯作者：
Pavletich, Nikola P.
DOI：
10.1073/pnas.0510664103
发表时间：
2006-02-07
影响因子：
11.1
作者：
Gallagher, E;Gao, M;Karin, M
通讯作者：
Karin, M
DOI：
10.1073/pnas.1733908100
发表时间：
2003-08-19
影响因子：
11.1
作者：
Arai, T;Kasper, JS;DeCaprio, JA
通讯作者：
DeCaprio, JA