ALS/FTD-Associated C9ORF72 Repeat RNA Promotes Phase Transitions In Vitro and in Cells.
ALS/FTD-Associated C9ORF72 Repeat RNA Promotes Phase Transitions In Vitro and in Cells.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.11.093
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发表时间：
2017-12-19
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Ivanov P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fay MM;Anderson PJ;Ivanov P
无膜RNA颗粒起源于由多价相互作用驱动的相分离事件。由于RNA是这种颗粒的定义成分，我们研究了RNA如何有助于颗粒组装。在C9 ORF 72的第一内含子中的六核苷酸GGGGCC（G4 C2）重复的扩增是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆（C9-ALS/FTD）的最常见遗传原因。我们描述了一种生物物理现象，即G4 C2 RNA（rG 4C 2）促进RNA颗粒蛋白在体外和细胞中的相分离。rG 4C 2促进相分离的能力取决于重复序列长度和RNA结构，因为rG 4C 2必须呈现G-四链体构象以促进颗粒组装。我们证明了RNA在促进相分离中的核心作用，并暗示rG 4C 2 G-四链体结构在C9-ALS/FTD的发病机制中。Fay等人报道了rG 4C 2 G-四链体在体外和细胞中引起RNA颗粒的组装。RNA结构影响RNA颗粒组装，在C9 ORF 72-ALS/FTD患者中观察到GGGGCC长度增加导致RNA颗粒更多的凝聚，表明RNAG-四链体是合理的C9 ORF 72-ALS/FTD药物靶标。
Membraneless RNA granules originate via phase separation events driven by multivalent interactions. As RNA is the defining component of such granules, we examined how RNA contributes to granule assembly. Expansion of hexanucleotide GGGGCC (G4C2) repeats in the first intron of C9ORF72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (C9-ALS/FTD). We describe a biophysical phenomenon whereby G4C2 RNA (rG4C2) promotes the phase separation of RNA granule proteins in vitro and in cells. The ability of rG4C2 to promote phase separation is dependent on repeat length and RNA structure, as rG4C2 must assume a G-quadruplex conformation to promote granule assembly. We demonstrate a central role for RNA in promoting phase separations and implicate rG4C2 G-quadruplex structures in the pathogenesis of C9-ALS/FTD. Fay el al. report that rG4C2 G-quadruplexes cause the assembly of RNA granules in vitro and in cells. RNA structure impacts RNA granule assembly and increased GGGGCC length as seen in patients with C9ORF72-ALS/FTD causes more condensation of RNA granules, indicating RNAG-quadruplexes is a plausible C9ORF72-ALS/FTD drug target.
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