Hepatocyte ATF3 protects against atherosclerosis by regulating HDL and bile acid metabolism.
Hepatocyte ATF3 protects against atherosclerosis by regulating HDL and bile acid metabolism.
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肝细胞ATF3通过调节HDL和胆汁酸代谢来预防动脉粥样硬化。
DOI：
10.1038/s42255-020-00331-1
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发表时间：
2021-01
影响因子：
20.8
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Y;Li Y;Jadhav K;Pan X;Zhu Y;Hu S;Chen S;Chen L;Tang Y;Wang HH;Yang L;Wang DQ;Yin L;Zhang Y
转录激活因子3（ATF 3）已知具有抗炎功能，但肝脏ATF 3在脂蛋白代谢或动脉粥样硬化中的作用仍不清楚。在这里，我们表明，在肝细胞中过表达人ATF 3减少了西方饮食喂养的Ldlr−/−或Apoe−/−小鼠动脉粥样硬化的发展，而肝细胞特异性消融Atf 3具有相反的效果。我们进一步表明，肝ATF 3的表达被氢化可的松抑制。在机制上，肝细胞ATF 3通过诱导清道夫受体组B 1型（SR-BI）和抑制胆固醇12α-羟化酶（CYP 8 B1）分别与p53和肝细胞核因子4α相互作用，增强HDL摄取，抑制肠道脂肪和胆固醇吸收，并促进巨噬细胞胆固醇逆向转运。我们的数据表明，肝细胞ATF 3是HDL和胆汁酸代谢和动脉粥样硬化的关键调节因子。
Activating transcription factor 3 (ATF3) is known to have an anti-inflammatory function, yet the role of hepatic ATF3 in lipoprotein metabolism or atherosclerosis remains unknown. Here we show that over-expression of human ATF3 in hepatocytes reduces the development of atherosclerosis in Western diet-fed Ldlr−/− or Apoe−/− mice, whereas hepatocyte-specific ablation of Atf3 has the opposite effect. We further show that hepatic ATF3 expression is inhibited by hydrocortisone. Mechanistically, hepatocyte ATF3 enhances HDL uptake, inhibits intestinal fat and cholesterol absorption, and promotes macrophage reverse cholesterol transport by inducing scavenger receptor group B type 1 (SR-BI) and repressing cholesterol 12α-hydroxylase (CYP8B1) in the liver through its interaction with p53 and hepatocyte nuclear factor 4α, respectively. Our data demonstrate that hepatocyte ATF3 is a key regulator of HDL and bile acid metabolism and atherosclerosis.
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