A genome-wide screen identifies PAPP-AA-mediated IGFR signaling as a novel regulator of habituation learning.
A genome-wide screen identifies PAPP-AA-mediated IGFR signaling as a novel regulator of habituation learning.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2015.02.025
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发表时间：
2015-03-18
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Granato, Michael
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wolman, Marc A.;Jain, Roshan A.;Marsden, Kurt C.;Bell, Hannah;Skinner, Julianne;Hayer, Katharina E.;Hogenesch, John B.;Granato, Michael
习惯化是学习的一种基本形式，但其潜在的分子遗传机制还没有得到很好的定义。在这里，我们报告了一个全基因组遗传筛选，加上全基因组测序，确定了14个斑马鱼惊吓习惯突变体，包括脊椎动物特异性基因妊娠相关血浆蛋白aa（pappaa）的突变体。PAPP-AA编码已知增加IGF生物利用度从而增强IGF受体信号传导的细胞外金属蛋白酶。我们发现，pappaa表达的惊吓回路神经元，和野生型的表达，但不是一个金属蛋白酶失活的版本的pappaa恢复pappaa突变体的习惯。此外，急性抑制IGF 1 R功能的野生型减少习惯，而激活的IGF 1 R下游效应在pappaa突变恢复习惯，表明pappaa促进学习急性和局部增加IGF生物利用度。总之，我们的研究结果定义了脊椎动物习惯化学习的第一个功能基因集，并将PAPPAA调节的IGF信号转导确定为调节习惯化学习的新机制。
Habituation represents a fundamental form of learning, yet the underlying molecular genetic mechanisms are not well defined. Here we report on a genome-wide genetic screen, coupled with whole genome sequencing, that identified 14 zebrafish startle habituation mutants including mutants of the vertebrate specific gene pregnancy associated plasma protein-aa (pappaa). PAPP-AA encodes an extracellular metalloprotease known to increase IGF bioavailability thereby enhancing IGF receptor signaling. We find that pappaa is expressed by startle circuit neurons, and expression of wildtype, but not a metalloprotease-inactive version of pappaa restores habituation in pappaa mutants. Furthermore, acutely inhibiting IGF1R function in wild-type reduces habituation, while activation of IGF1R downstream effectors in pappaa mutants restores habituation, demonstrating that pappaa promotes learning by acutely and locally increasing IGF bioavailability. In sum, our results define the first functional gene set for habituation learning in a vertebrate, and identify PAPPAA-regulated IGF signaling as a novel mechanism regulating habituation learning.
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影响因子：
3.7
作者：
Benedict, C;Hallschmid, M;Kern, W
通讯作者：
Kern, W
影响因子：
5.3
作者：
Burgess, Harold A.;Granato, Michael
通讯作者：
Granato, Michael
DOI：
10.1073/pnas.58.3.1112
发表时间：
1967-01-01
影响因子：
11.1
作者：
BENZER, S
通讯作者：
BENZER, S
影响因子：
4.1
作者：
Boldt, HB;Overgaard, MT;Oxvig, C
通讯作者：
Oxvig, C
影响因子：
5.7
作者：
Carboni, Joan M.;Wittman, Mark;Gottardis, Marco M.
通讯作者：
Gottardis, Marco M.