BH3-triggered structural reorganization drives the activation of proapoptotic BAX.
BH3-triggered structural reorganization drives the activation of proapoptotic BAX.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.10.019
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发表时间：
2010-11-12
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Walensky LD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gavathiotis E;Reyna DE;Davis ML;Bird GH;Walensky LD
BAX 是一种促凋亡 BCL-2 家族成员，在细胞质中处于休眠状态，直到响应细胞应激而转化为杀伤蛋白。最近确定了直接 BAX 激活的难以捉摸的触发位点，现在我们通过 NMR 和生化方法描述了基本的变构构象变化，这些变化将配体触发的 BAX 转化为能够传播其自身激活的完全激活的单体。 BAX 通过触发 BH3 螺旋接合后，α 螺旋 1 和 2 之间的非结构化环被置换，羧基末端螺旋 9 被动员进行膜易位，并且暴露的 BAX BH3 结构域通过与非活性 BAX 单体的触发位点的自动激活相互作用传播死亡信号。我们对这一重要细胞凋亡过程的结构-活性分析揭示了通过干预 BAX 激活途径的关键步骤来调节细胞死亡的新药理学机会。
BAX is a pro-apoptotic BCL-2 family member that lies dormant in the cytosol until converted into a killer protein in response to cellular stress. Having recently identified the elusive trigger site for direct BAX activation, we now delineate by NMR and biochemical methods the essential allosteric conformational changes that transform ligand-triggered BAX into a fully activated monomer capable of propagating its own activation. Upon BAX engagement by a triggering BH3 helix, the unstructured loop between α-helices 1 and 2 is displaced, the carboxy terminal helix 9 is mobilized for membrane translocation, and the exposed BAX BH3 domain propagates the death signal through an auto-activating interaction with the trigger site of inactive BAX monomers. Our structure-activity analysis of this seminal apoptotic process reveals new pharmacologic opportunities to modulate cell death by interceding at key steps of the BAX activation pathway.
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