In Silico Screening of Natural Flavonoids against 3-Chymotrypsin-like Protease of SARS-CoV-2 Using Machine Learning and Molecular Modeling.
In Silico Screening of Natural Flavonoids against 3-Chymotrypsin-like Protease of SARS-CoV-2 Using Machine Learning and Molecular Modeling.
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DOI：
10.3390/molecules28248034
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发表时间：
2023-12-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cai L;Han F;Ji B;He X;Wang L;Niu T;Zhai J;Wang J
由于缺乏经验证的治疗方案，“长期COVID综合征”带来了重大挑战。我们开发了一种新的多步虚拟筛选策略，以可靠地从丰富的黄酮类化合物中鉴定针对SARS-CoV-2的3-糜蛋白酶样蛋白酶的抑制剂，这是一种有前途的抗病毒和免疫增强营养素来源。我们确定了57个相互作用的残基作为贡献者的蛋白质-配体结合口袋。它们的能量相互作用曲线构成了机器学习（ML）模型的输入特征。使用各种ML算法训练的25个分类器的一致性达到了93.9%的准确率和6.4%的假阳性率。10个回归模型预测结合能的一致性也达到了1.18 kcal/mol的低均方根误差。我们首先筛选出120个类黄酮命中，并在预定义的ADMET过滤后保留50个药物样命中，以确保生物利用度和安全性。此外，分子动力学模拟优先选择了9种生物活性黄酮类化合物作为有前途的抗SARS-CoV-2药物，表现出高结构稳定性（218 ns的均方根偏差< 5 μ s）和低MM/PBSA结合自由能（<−6 kcal/mol）。其中，KB-2（PubChem-CID，14630497）和9-O-甲基甘氨呋喃（PubChem-CID，44257401）显示出优异的结合亲和力和期望的药代动力学能力。这些化合物具有作为长期COVID综合征患者的护理策略的具有治疗和预防特性的口服营养品的巨大潜力。
The “Long-COVID syndrome” has posed significant challenges due to a lack of validated therapeutic options. We developed a novel multi-step virtual screening strategy to reliably identify inhibitors against 3-chymotrypsin-like protease of SARS-CoV-2 from abundant flavonoids, which represents a promising source of antiviral and immune-boosting nutrients. We identified 57 interacting residues as contributors to the protein-ligand binding pocket. Their energy interaction profiles constituted the input features for Machine Learning (ML) models. The consensus of 25 classifiers trained using various ML algorithms attained 93.9% accuracy and a 6.4% false-positive-rate. The consensus of 10 regression models for binding energy prediction also achieved a low root-mean-square error of 1.18 kcal/mol. We screened out 120 flavonoid hits first and retained 50 drug-like hits after predefined ADMET filtering to ensure bioavailability and safety profiles. Furthermore, molecular dynamics simulations prioritized nine bioactive flavonoids as promising anti-SARS-CoV-2 agents exhibiting both high structural stability (root-mean-square deviation < 5 Å for 218 ns) and low MM/PBSA binding free energy (<−6 kcal/mol). Among them, KB-2 (PubChem-CID, 14630497) and 9-O-Methylglyceofuran (PubChem-CID, 44257401) displayed excellent binding affinity and desirable pharmacokinetic capabilities. These compounds have great potential to serve as oral nutraceuticals with therapeutic and prophylactic properties as care strategies for patients with long-COVID syndrome.
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影响因子：
5.6
作者：
Guedes IA;Pereira FSS;Dardenne LE
通讯作者：
Dardenne LE
DOI：
10.1038/s41579-022-00846-2
发表时间：
2023-03
期刊：
Nature reviews. Microbiology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
56.9
作者：
Anand, K;Ziebuhr, J;Hilgenfeld, R
通讯作者：
Hilgenfeld, R
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML
影响因子：
7.3
作者：
Halgren, TA;Murphy, RB;Banks, JL
通讯作者：
Banks, JL