DENND2B activates Rab13 at the leading edge of migrating cells and promotes metastatic behavior.
DENND2B activates Rab13 at the leading edge of migrating cells and promotes metastatic behavior.
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DOI：
10.1083/jcb.201407068
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发表时间：
2015-03-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
McPherson PS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ioannou MS;Bell ES;Girard M;Chaineau M;Hamlin JN;Daubaras M;Monast A;Park M;Hodgson L;McPherson PS
DENND2B 与 Rab13 效应子 MICAL-L2 形成复合物，激活细胞外周的 Rab13，在体外和体内肿瘤细胞迁移过程中促进细胞前缘的动态重塑。小鸟苷三磷酸酶 Rab13 在上皮细胞的胞吐囊泡运输中发挥作用。在人类癌症中观察到 Rab13 活性的变化，但 Rab13 激活的机制及其在癌症进展中的作用仍不清楚。在本文中，我们将 DENN 结构域蛋白 DENND2B 确定为 Rab13 的鸟嘌呤核苷酸交换因子，并开发了一种新型基于 Förster 共振能量转移的 Rab 生物传感器，以揭示 DENND2B 在迁移细胞前缘对 Rab13 的激活。 DENND2B 与细胞外围的 Rab13 效应器 MICAL-L2 相互作用，这种相互作用是细胞前缘动态重塑所必需的。 Rab13 介导的运输的破坏极大地限制了体外上皮细胞的侵袭行为以及体内高度侵袭性癌细胞的生长和迁移。因此，通过 DENND2B 阻断 Rab13 激活可能提供限制上皮癌扩散的新靶点。
DENND2B, in a complex with the Rab13 effector MICAL-L2, activates Rab13 at the cell periphery, promoting the dynamic remodeling of the cell’s leading edge during tumor cell migration both in vitro and in vivo. The small guanosine triphosphatase Rab13 functions in exocytic vesicle trafficking in epithelial cells. Alterations in Rab13 activity have been observed in human cancers, yet the mechanism of Rab13 activation and its role in cancer progression remain unclear. In this paper, we identify the DENN domain protein DENND2B as the guanine nucleotide exchange factor for Rab13 and develop a novel Förster resonance energy transfer–based Rab biosensor to reveal activation of Rab13 by DENND2B at the leading edge of migrating cells. DENND2B interacts with the Rab13 effector MICAL-L2 at the cell periphery, and this interaction is required for the dynamic remodeling of the cell’s leading edge. Disruption of Rab13-mediated trafficking dramatically limits the invasive behavior of epithelial cells in vitro and the growth and migration of highly invasive cancer cells in vivo. Thus, blocking Rab13 activation by DENND2B may provide a novel target to limit the spread of epithelial cancers.
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