Synergistic effect of SRY and its direct target, WDR5, on Sox9 expression.
Synergistic effect of SRY and its direct target, WDR5, on Sox9 expression.
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SRY 及其直接靶标 WDR5 对 Sox9 表达的协同效应
DOI：
10.1371/journal.pone.0034327
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Zhao Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Z;Gao X;He Y;Ju J;Zhang M;Liu R;Wu Y;Ma C;Ma C;Lin Z;Huang X;Zhao Q
SRY是性别决定基因，它编码一种转录因子，在大多数哺乳动物中触发雄性发育。然而，SRY在睾丸测定中作用的分子机制却知之甚少。在这项研究中，我们证明了编码WD-40重复蛋白的WDR5是SRY的直接靶标。EMSA实验和芯片检测表明，SRY能直接与WDR5基因启动子结合。在LNCaP细胞中过表达SRY显著增加了WDR5的表达，同时WDR5启动子上的组蛋白H3K4甲基化。为了明确SRY是否参与WDR5的调节，我们在LNCaP细胞中引入了4-羟基他莫昔芬诱导的SRY等位基因。条件性SRY表达触发了SRY在WDR5启动子上的丰富，从而诱导了WDR5的转录。我们发现WDR5是通过正反馈环进行自我调节的。WDR5和SRY相互作用并共定位于细胞内。此外，WDR5与SRY的相互作用导致SOX9的激活，同时抑制β-连环蛋白的表达。这些结果表明，WDR5与SRY一起在性别决定中发挥重要作用。
SRY is a sex-determining gene that encodes a transcription factor, which triggers male development in most mammals. The molecular mechanism of SRY action in testis determination is, however, poorly understood. In this study, we demonstrate that WDR5, which encodes a WD-40 repeat protein, is a direct target of SRY. EMSA experiments and ChIP assays showed that SRY could bind to the WDR5 gene promoter directly. Overexpression of SRY in LNCaP cells significantly increased WDR5 expression concurrent with histone H3K4 methylation on the WDR5 promoter. To specifically address whether SRY contributes to WDR5 regulation, we introduced a 4-hydroxy-tamoxifen-inducible SRY allele into LNCaP cells. Conditional SRY expression triggered enrichment of SRY on the WDR5 promoter resulting in induction of WDR5 transcription. We found that WDR5 was self regulating through a positive feedback loop. WDR5 and SRY interacted and were colocalized in cells. In addition, the interaction of WDR5 with SRY resulted in activation of Sox9 while repressing the expression of β-catenin. These results suggest that, in conjunction with SRY, WDR5 plays an important role in sex determination.
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