Perturbation of ACE2 Structural Ensembles by SARS-CoV-2 Spike Protein Binding.
Perturbation of ACE2 Structural Ensembles by SARS-CoV-2 Spike Protein Binding.
复制标题
SARS-CoV-2刺突蛋白结合对ACE 2结构系综的干扰。
DOI：
10.1021/acs.jctc.1c00325
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发表时间：
2021-09-14
影响因子：
5.5
通讯作者：
Dickson A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Uyar A;Dickson A
人类 ACE2 酶是冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）的关键第一识别点。特别是，ACE2 的胞外结构域通过广泛的蛋白质-蛋白质界面直接与 SARS-CoV-2 病毒体的 S1 尾刺蛋白相互作用。尽管这种相互作用已通过 X 射线晶体学表征，但这些结构并未揭示 S1 蛋白结合后 ACE2 结构的显着差异。在这项工作中，我们使用多个全原子分子动力学模拟，显示了结合后 ACE2 结构的持续差异。这些差异是通过线性判别分析 (LDA) 机器学习方法确定的，并使用独立的训练和测试数据集进行验证，包括 D. E. Shaw Research 在 Anton 2 超级计算机上生成的长轨迹。此外，同样由 D. E. Shaw Research 生成的 78 种有效 ACE2 结合化合物的长轨迹被投影到 LDA 分类载体上，以确定配体结合的 ACE2 结构是否与 S1 蛋白结合相容。这使我们能够预测哪些化合物是“apo 样”与“复合物样”，并查明 ACE2 结构中长程配体诱导的变构变化。
The human ACE2 enzyme serves as a critical first recognition point of coronaviruses, including SARS-CoV-2. In particular, the extracellular domain of ACE2 interacts directly with the S1 tailspike protein of the SARS-CoV-2 virion through a broad protein–protein interface. Although this interaction has been characterized by X-ray crystallography, these structures do not reveal significant differences in the ACE2 structure upon S1 protein binding. In this work, using several all-atom molecular dynamics simulations, we show persistent differences in the ACE2 structure upon binding. These differences are determined with the linear discriminant analysis (LDA) machine learning method and validated using independent training and testing datasets, including long trajectories generated by D. E. Shaw Research on the Anton 2 supercomputer. In addition, long trajectories for 78 potent ACE2-binding compounds, also generated by D. E. Shaw Research, were projected onto the LDA classification vector in order to determine whether the ligand-bound ACE2 structures were compatible with S1 protein binding. This allows us to predict which compounds are “apo-like” versus “complex-like” and to pinpoint long-range ligand-induced allosteric changes in the ACE2 structure.
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影响因子：
5.7
作者：
Arndt, JW;Hao, B;Chan, MK
通讯作者：
Chan, MK
DOI：
10.1126/science.abc0870
发表时间：
2020-09-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Chan KK;Dorosky D;Sharma P;Abbasi SA;Dye JM;Kranz DM;Herbert AS;Procko E
通讯作者：
Procko E
影响因子：
3
作者：
BROOKS, BR;BRUCCOLERI, RE;KARPLUS, M
通讯作者：
KARPLUS, M
影响因子：
3.5
作者：
Deganutti G;Prischi F;Reynolds CA
通讯作者：
Reynolds CA
影响因子：
4.3
作者：
Eastman P;Swails J;Chodera JD;McGibbon RT;Zhao Y;Beauchamp KA;Wang LP;Simmonett AC;Harrigan MP;Stern CD;Wiewiora RP;Brooks BR;Pande VS
通讯作者：
Pande VS