Multidomain architecture of estrogen receptor reveals interfacial cross-talk between its DNA-binding and ligand-binding domains.
Multidomain architecture of estrogen receptor reveals interfacial cross-talk between its DNA-binding and ligand-binding domains.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06034-2
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发表时间：
2018-08-30
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang W;Peng Y;Kiselar J;Zhao X;Albaqami A;Mendez D;Chen Y;Chakravarthy S;Gupta S;Ralston C;Kao HY;Chance MR;Yang S
人雌激素受体 α (hERα) 是一种参与细胞生长和存活的激素反应性核受体 (NR)，包含 DNA 结合结构域 (DBD) 和配体结合结构域 (LBD)。在其他几个 NR 中已经观察到 DBD 和 LBD 之间功能相关的域间相互作用，但对于 hERα，复合物的详细结构体系尚不清楚。通过利用小角 X 射线散射、羟自由基蛋白足迹和计算模型的集成互补技术，我们报告了多域 hERα 的不对称 L 形“引导”结构，并识别了涉及 DBD-LBD 相互作用的域界面上每个域的特定位点。我们通过位点特异性诱变改变 hERα 界面结构和变构信号，证明了所提出的 DBD-LBD 结构域界面的功能作用。 hERα 的 L 形结构是 NR 复合物的独特 DBD-LBD 组织，更重要的是，揭示了由域间串扰介导的信号机制，调节该受体的变构功能。人类雌激素受体α（hERα）是一种激素反应性转录因子。在这里，作者结合了小角度 X 射线散射、羟基自由基蛋白足迹和计算模型，表明多域 hERα 采用 L 形靴状结构，揭示了其 DNA 结合域和配体结合域之间的串扰。
Human estrogen receptor alpha (hERα) is a hormone-responsive nuclear receptor (NR) involved in cell growth and survival that contains both a DNA-binding domain (DBD) and a ligand-binding domain (LBD). Functionally relevant inter-domain interactions between the DBD and LBD have been observed in several other NRs, but for hERα, the detailed structural architecture of the complex is unknown. By utilizing integrated complementary techniques of small-angle X-ray scattering, hydroxyl radical protein footprinting and computational modeling, here we report an asymmetric L-shaped “boot” structure of the multidomain hERα and identify the specific sites on each domain at the domain interface involved in DBD–LBD interactions. We demonstrate the functional role of the proposed DBD–LBD domain interface through site-specific mutagenesis altering the hERα interfacial structure and allosteric signaling. The L-shaped structure of hERα is a distinctive DBD–LBD organization of NR complexes and more importantly, reveals a signaling mechanism mediated by inter-domain crosstalk that regulates this receptor’s allosteric function. The human estrogen receptor alpha (hERα) is a hormone-responsive transcription factor. Here the authors combine small-angle X-ray scattering, hydroxyl radical protein footprinting and computational modeling and show that multidomain hERα adopts an L-shaped boot-like architecture revealing a cross-talk between its DNA-binding domain and Ligand-binding domain.
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