Context-specific action of macrolide antibiotics on the eukaryotic ribosome.
Context-specific action of macrolide antibiotics on the eukaryotic ribosome.
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DOI：
10.1038/s41467-021-23068-1
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发表时间：
2021-05-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Mankin AS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Svetlov MS;Koller TO;Meydan S;Shankar V;Klepacki D;Polacek N;Guydosh NR;Vázquez-Laslop N;Wilson DN;Mankin AS
大环内酯类抗生素结合在细菌核糖体的新生肽出口通道中，并阻止特定氨基酸序列的聚合，选择性地抑制蛋白质子集的翻译。由于阻止单个蛋白质的翻译可能有利于治疗人类疾病，我们询问大环内酯类药物如果与真核核糖体结合，是否会保留其环境和蛋白质特异性作用。通过在rRNA中引入单个突变，我们使酵母酿酒酵母细胞对大环内酯类药物敏感。Cryo-EM结构分析表明，大环内酯泰利霉素结合在工程真核核糖体的隧道中。细胞翻译的全基因组分析和生物化学研究表明，该药物通过优先阻止不同序列基序处的核糖体来抑制真核生物翻译。上下文特异性作用明显取决于大环内酯的结构。从蛋白质中消除大环内酯阻滞基序使其翻译具有大环内酯耐受性。我们的数据照亮了大环内酯类药物在真核细胞中用于蛋白质选择性翻译抑制的前景。大环内酯类抗生素以环境特异性方式抑制细菌翻译，在mRNA内的限定位点阻止核糖体，并选择性抑制仅一部分细胞蛋白质的合成。在这里，作者提供了大环内酯类对真核核糖体的上下文特异性活性的结构基础。
Macrolide antibiotics bind in the nascent peptide exit tunnel of the bacterial ribosome and prevent polymerization of specific amino acid sequences, selectively inhibiting translation of a subset of proteins. Because preventing translation of individual proteins could be beneficial for the treatment of human diseases, we asked whether macrolides, if bound to the eukaryotic ribosome, would retain their context- and protein-specific action. By introducing a single mutation in rRNA, we rendered yeast Saccharomyces cerevisiae cells sensitive to macrolides. Cryo-EM structural analysis showed that the macrolide telithromycin binds in the tunnel of the engineered eukaryotic ribosome. Genome-wide analysis of cellular translation and biochemical studies demonstrated that the drug inhibits eukaryotic translation by preferentially stalling ribosomes at distinct sequence motifs. Context-specific action markedly depends on the macrolide structure. Eliminating macrolide-arrest motifs from a protein renders its translation macrolide-tolerant. Our data illuminate the prospects of adapting macrolides for protein-selective translation inhibition in eukaryotic cells. Macrolide antibiotics inhibit bacterial translation in a context-specific manner, arresting ribosomes at defined sites within mRNAs and selectively inhibiting synthesis of only a subset of cellular proteins. Here the authors provide a structural basis for the context-specific activity of macrolides on the eukaryotic ribosome.
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DOI：
10.1107/s2059798318009324
发表时间：
2018-09-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Klaholz BP;Moriarty NW;Poon BK;Sobolev OV;Terwilliger TC;Adams PD;Urzhumtsev A
通讯作者：
Urzhumtsev A
影响因子：
3.2
作者：
Berisio, R;Harms, J;Yonath, A
通讯作者：
Yonath, A
影响因子：
4.5
作者：
Bommakanti, Ananth S.;Lindahl, Lasse;Zengel, Janice M.
通讯作者：
Zengel, Janice M.
DOI：
10.1073/pnas.1320769111
发表时间：
2014-06-17
影响因子：
11.1
作者：
Dave, Bhuvanesh;Granados-Principal, Sergio;Chang, Jenny C.
通讯作者：
Chang, Jenny C.
影响因子：
56.9
作者：
Ebright, Richard Y.;Lee, Sooncheol;Micalizzi, Douglas S.
通讯作者：
Micalizzi, Douglas S.