An arsenical-maleimide for the generation of new targeted biochemical reagents.
An arsenical-maleimide for the generation of new targeted biochemical reagents.
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DOI：
10.1021/ja310553h
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发表时间：
2013-02-20
影响因子：
15
通讯作者：
Thorpe, Colin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sapra, Aparna;Thorpe, Colin
三氧化二砷可有效治疗急性早幼粒细胞白血病的发现重新引起了人们对无机和有机砷的药理学用途的兴趣。在这里，我们合成并表征了砷马来酰亚胺 (As-Mal) 的反应性，该砷马来酰亚胺 (As-Mal) 可以有效地与肽和蛋白质中暴露的半胱氨酸残基缀合，最终目标是将这些 As(III) 物质引导至细胞和组织内敏感靶标中的邻位硫醇。与硫氧还蛋白表面半胱氨酸缀合的 As-Mal 为大肠杆菌硫氧还蛋白还原酶提供了比类似的简单无机或有机砷更有效的抑制剂。 As-Mal 可以与还原型未折叠核糖核酸酶 A 的所有八个半胱氨酸残基偶联，或使用适当的半胱氨酸突变偶联至位点特异性位置。我们使用突变体 RNase 证明了与蛋白质二硫键异构酶的两个 CxxC 基序的特别强的结合，其中 As-Mal 特异性地掺入到残基 26 和 110 处。As-Mal 将为将 As(III) 物质掺入各种含硫醇的蛋白质、生物材料和表面中提供一种简便的试剂。
The finding that arsenic trioxide is an effective treatment for acute promyelocytic leukemia has renewed interest in the pharmacological uses of inorganic and organic arsenicals. Here we synthesize and characterize the reactivity of an arsenical-maleimide (As-Mal) that can be efficiently conjugated to exposed cysteine residues in peptides and proteins with the ultimate goal of directing these As(III) species to vicinal thiols in susceptible targets within cells and tissues. As-Mal conjugated to a surface cysteine in thioredoxin provides a more potent inhibitor for Escherichia coli thioredoxin reductase than comparable simple inorganic or organic arsenicals. As-Mal can be coupled to all of the eight cysteine residues of reduced unfolded ribonuclease A, or to site-specific locations using appropriate cysteine mutations. We demonstrate particularly strong binding to the two CxxC motifs of protein disulfide isomerase using a mutant RNase in which As-Mal is specifically incorporated at residues 26 and 110. As-Mal will provide a facile reagent for the incorporation of As(III) species into a wide range of thiol-containing proteins, biomaterials and surfaces.
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