Inhibition of Bromodomain and Extra Terminal (BET) Domain Activity Modulates the IL-23R/IL-17 Axis and Suppresses Acute Graft-Versus-Host Disease.
Inhibition of Bromodomain and Extra Terminal (BET) Domain Activity Modulates the IL-23R/IL-17 Axis and Suppresses Acute Graft-Versus-Host Disease.
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DOI：
10.3389/fonc.2021.760789
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发表时间：
2021
影响因子：
4.7
通讯作者：
Ranganathan P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Snyder KJ;Choe HK;Gao Y;Sell NE;Braunreiter KM;Zitzer NC;Neidemire-Colley L;Kalyan S;Dorrance AM;Keller A;Mihaylova MM;Singh S;Sehgal L;Bollag G;Ma Y;Powell B;Devine SM;Ranganathan P
急性移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血细胞移植后非复发死亡的主要原因。大多数对一线类固醇治疗无反应的患者估计总体 2 年生存率仅为 10%。布罗莫结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白影响炎症基因转录，因此是减轻急性 GVHD 发病机制核心炎症的潜在靶点。使用有效的选择性 BET 抑制剂 Plexxikon-51107 和 -2853（PLX51107 和 PLX2853），我们发现 BET 抑制可显着提高急性 GVHD 小鼠模型的生存率并减少疾病进展，而不会牺牲有益的移植物抗白血病反应。 BET 抑制可减少 T 细胞同种异体反应性增殖，减少炎症细胞因子的产生，并在体外和体内损害树突状细胞的成熟。人类 T 细胞的 RNA 测序研究表明，BET 抑制会影响炎症性 IL-17 和 IL-12 基因表达特征，染色质免疫沉淀 (ChIP) 测序表明 BRD4 直接与 IL-23R 基因位点结合。 BET 抑制会导致 IL-23R 表达和功能降低，这一点可以通过体外人 T 细胞以及体内小鼠供体 T 细胞中响应 IL-23 刺激的 STAT3 磷酸化降低来证明。此外，在急性 GVHD 小鼠模型中，PLX2853 显着减少胃肠道组织中 IL-23R+ 和致病性 CD4+ IFNγ+ IL-17+ 双阳性 T 细胞浸润。我们的研究结果确定了 BET 蛋白在调节 IL-23R/STAT3/IL-17 通路中的作用。根据我们在此提供的临床前数据，PLX51107 将进入难治性急性 GVHD 的 1 期安全性、生物功效试验临床试验。
Acute graft-versus-host disease (GVHD) is the leading cause of non-relapse mortality following allogeneic hematopoietic cell transplantation. The majority of patients non-responsive to front line treatment with steroids have an estimated overall 2-year survival rate of only 10%. Bromodomain and extra-terminal domain (BET) proteins influence inflammatory gene transcription, and therefore represent a potential target to mitigate inflammation central to acute GVHD pathogenesis. Using potent and selective BET inhibitors Plexxikon-51107 and -2853 (PLX51107 and PLX2853), we show that BET inhibition significantly improves survival and reduces disease progression in murine models of acute GVHD without sacrificing the beneficial graft-versus-leukemia response. BET inhibition reduces T cell alloreactive proliferation, decreases inflammatory cytokine production, and impairs dendritic cell maturation both in vitro and in vivo. RNA sequencing studies in human T cells revealed that BET inhibition impacts inflammatory IL-17 and IL-12 gene expression signatures, and Chromatin Immunoprecipitation (ChIP)-sequencing revealed that BRD4 binds directly to the IL-23R gene locus. BET inhibition results in decreased IL-23R expression and function as demonstrated by decreased phosphorylation of STAT3 in response to IL-23 stimulation in human T cells in vitro as well as in mouse donor T cells in vivo. Furthermore, PLX2853 significantly reduced IL-23R+ and pathogenic CD4+ IFNγ+ IL-17+ double positive T cell infiltration in gastrointestinal tissues in an acute GVHD murine model. Our findings identify a role for BET proteins in regulating the IL-23R/STAT3/IL-17 pathway. Based on our preclinical data presented here, PLX51107 will enter clinical trial for refractory acute GVHD in a Phase 1 safety, biological efficacy trial.
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