Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA.
Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA.
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DOI：
10.1038/ng.2332
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发表时间：
2012-06-24
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Semple, Robert K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lindhurst, Marjorie J.;Parker, Victoria E. R.;Payne, Felicity;Sapp, Julie C.;Rudge, Simon;Harris, Julie;Witkowski, Alison M.;Zhang, Qifeng;Groeneveld, Matthijs P.;Scott, Carol E.;Daly, Allan;Huson, Susan M.;Tosi, Laura L.;Cunningham, Michael L.;Darling, Thomas N.;Geer, Joseph;Gucev, Zoran;Sutton, V. Reid;Tziotzios, Christos;Dixon, Adrian K.;Helliwell, Timothy;O'Rahilly, Stephen;Savage, David B.;Wakelam, Michael J. O.;Barroso, Ines;Biesecker, Leslie G.;Semple, Robert K.
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI 3 K）/AKT信号通路对细胞生长和代谢至关重要。相应地，在以过度生长或低血糖为特征的不同疾病中发现了PTEN（PI 3 K的负调节剂）的功能丧失或AKT 1、AKT 2或AKT 3中的激活突变。我们对一名患有先天性、进行性节段性纤维、脂肪组织和骨过度生长的未分类综合征患者的未受影响和受影响细胞的DNA进行了外显子组测序，并确定了仅在受影响细胞中编码PI 3 K的p110α催化亚基的PIK 3CA中的癌症相关p.His1047Leu突变。在另外10例具有重叠综合征的患者中进行PIK 3CA测序，在9例病例中鉴定出p.His1047Leu或第二种癌症相关突变p.His1047Arg。受影响的皮肤成纤维细胞表现出增强的基础和EGF刺激的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP 3）的产生和下游信号的伴随激活。我们的研究结果表征了一种独特的过度生长综合征，生化证明了PI 3 K信号转导的激活，从而确定了一个合理的治疗靶点。
The phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT signaling pathway is critical for cellular growth and metabolism. Correspondingly, loss of function of PTEN, a negative regulator of PI3K, or activating mutations in AKT1, AKT2, or AKT3 have been found in distinct disorders featuring overgrowth or hypoglycemia. We performed exome sequencing of DNA from unaffected and affected cells of a patient with an unclassified syndrome of congenital, progressive segmental overgrowth of fibrous and adipose tissue and bone and identified the cancer-associated p.His1047Leu mutation in PIK3CA, which encodes the p110α catalytic subunit of PI3K, only in affected cells. Sequencing of PIK3CA in 10 further patients with overlapping syndromes identified either p.His1047Leu or a second cancer-associated mutation, p.His1047Arg, in 9 cases. Affected dermal fibroblasts showed enhanced basal and EGF-stimulated phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP3) generation and concomitant activation of downstream signaling. Our findings characterize a distinct overgrowth syndrome, biochemically demonstrate activation of PI3K signaling and thereby identify a rational therapeutic target.
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