The Wnt-β-Catenin-IL-10 Signaling Axis in Intestinal APCs Protects Mice from Colitis-Associated Colon Cancer in Response to Gut Microbiota.
The Wnt-β-Catenin-IL-10 Signaling Axis in Intestinal APCs Protects Mice from Colitis-Associated Colon Cancer in Response to Gut Microbiota.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1901376
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发表时间：
2020-10-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Manicassamy S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Swafford D;Shanmugam A;Ranganathan P;Manoharan I;Hussein MS;Patel N;Sifuentes H;Koni PA;Prasad PD;Thangaraju M;Manicassamy S
对肠道菌群的免疫耐受性丧失与慢性肠道炎症和结肠炎相关结肠癌（CAC）有着千丝万缕的联系。抗原呈递细胞 (APC) 中的 LRP5/6 信号级联有助于肠道内的免疫稳态，但 APC 中的这一通路是否能预防 CAC 尚不清楚。在本研究中，使用 CAC 小鼠模型，我们发现肠道 CD11c+ APC 中的 LRP5/6-β-catenin-IL-10 信号轴通过响应共生菌群调节促肿瘤炎症因子的表达来保护小鼠免受 CAC 的侵害。小鼠 CD11c+ APC 中 LRP5/6 的基因缺失 (LRP5/6ΔCD11c) 导致对 CAC 的易感性增强。这是由于微生物群依赖性促炎因子表达增加和免疫抑制细胞因子 IL-10 表达减少所致。 LRP5/6ΔCD11c 小鼠的这种情况可以通过消除肠道菌群得到改善，这表明 LRP5/6 在介导肠道菌群免疫耐受中的重要性。此外，机制研究表明，LRP5/6 通过 β-catenin-IL-10 轴抑制 CD11c+ APC 中促肿瘤炎症因子的表达。因此，在 CD11c+ APC 中条件性激活 β-catenin 或体内给予 IL-10 可通过抑制炎症因子的表达来保护 LRP5/6ΔCD11c 小鼠免受 CAC 的侵害。总之，我们确定了肠道 APC 中 LRP5/6-β-catenin-IL-10 信号通路在解决慢性肠道炎症和响应共生菌群而预防 CAC 方面的关键作用。
Loss of immune tolerance to gut microflora is inextricably linked to chronic intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer (CAC). The LRP5/6 signaling cascade in antigen-presenting cells (APCs) contributes to immune homeostasis in the gut but whether this pathway in APCs protects against CAC is not known. In the present study, using a mouse model of CAC, we show that the LRP5/6-β-catenin-IL-10 signaling axis in intestinal CD11c+ APCs protects mice from CAC by regulating the expression of tumor-promoting inflammatory factors in response to commensal flora. Genetic deletion of LRP5/6 in CD11c+ APCs in mice (LRP5/6ΔCD11c) resulted in enhanced susceptibility to CAC. This is due to a microbiota-dependent increased expression of pro-inflammatory factors and decreased expression of the immunosuppressive cytokine, IL-10. This condition could be improved in LRP5/6ΔCD11c mice by depleting the gut flora, indicating the importance of LRP5/6 in mediating immune tolerance to the gut flora. Moreover, mechanistic studies show that LRP5/6 suppresses the expression of tumor-promoting inflammatory factors in CD11c+ APCs via the β-catenin-IL-10 axis. Accordingly, conditional activation of β-catenin specifically in CD11c+ APCs or in vivo administration of IL-10 protected LRP5/6ΔCD11c mice from CAC by suppressing the expression of inflammatory factors. In summary, here we identify a key role for the LRP5/6-β-catenin-IL-10 signaling pathway in intestinal APCs in resolving chronic intestinal inflammation and protecting against CAC in response to the commensal flora.
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