Overcoming the Lack of Oral Availability of Cyclic Hexapeptides: Design of a Selective and Orally Available Ligand for the Integrin αvβ3.
Overcoming the Lack of Oral Availability of Cyclic Hexapeptides: Design of a Selective and Orally Available Ligand for the Integrin αvβ3.
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克服环状六肽口服可用性的不足：整合素âαvÎ23的选择性口服配体的设计
DOI：
10.1002/anie.201709709
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发表时间：
2017
影响因子：
--
通讯作者：
H. Kessler
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. Weinmüller;F. Rechenmacher;U. Kiran Marelli;F. Reichart;T. G. Kapp;A. F. B. Räder;F. S. Di Leva;L. Marinelli;E. Novellino;J. M. Muñoz-Félix;K. Hodivala-Dilke;A. Schumacher;J. Fanous;C. Gilon;A. Hoffman;H. Kessler
开发口服生物可利用和生物活性环状N-甲基化六肽作为整联蛋白αvβ3的高亲和力配体的高度系统性方法基于两个概念：a）筛选具有空间多样性的系统设计文库和B）用亲脂性保护基团掩蔽肽电荷。 该方法的关键步骤是1）初始设计茎肽环（d-Ala-Ala 5）的N-甲基化类似物的组合文库; 2）选择具有最高肠渗透性的环肽; 3）设计在所有可能位置具有生物活性RGD序列的子文库; 4）选择识别RGD的整合素亚型的最佳配体; 5）通过额外的Ala至Xaa取代微调亲和力和选择性; 6）根据前药概念保护带电官能团以恢复肠和口腔渗透性; 7）经口给药后在小鼠中的生物学效应证明。
A highly systematic approach for the development of both orally bioavailable and bioactive cyclic N‐methylated hexapeptides as high affinity ligands for the integrin αvβ3 is based on two concepts: a) screening of systematically designed libraries with spatial diversity and b) masking of the peptide charge with a lipophilic protecting group. The key steps of the method are 1) initial design of a combinatorial library of N‐methylated analogues of the stem peptide cyclo(d‐Ala‐Ala5); 2) selection of cyclic peptides with the highest intestinal permeability; 3) design of sublibraries with the bioactive RGD sequence in all possible positions; 4) selection of the best ligands for RGD‐recognizing integrin subtypes; 5) fine‐tuning of the affinity and selectivity by additional Ala to Xaa substitutions; 6) protection of the charged functional groups according to the prodrug concept to regain intestinal and oral permeability; 7) proof of biological effects in mice after oral administration.
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