Alkylation of cysteine 468 in Stat3 defines a novel site for therapeutic development.
Alkylation of cysteine 468 in Stat3 defines a novel site for therapeutic development.
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DOI：
10.1021/cb100253e
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发表时间：
2011-05-20
影响因子：
4
通讯作者：
Williams, John C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buettner, Ralf;Corzano, Renzo;Rashid, Rumana;Lin, Jianping;Senthil, Maheswari;Hedvat, Michael;Schroeder, Anne;Mao, Allen;Herrmann, Andreas;Yim, John;Li, Hongzhi;Yuan, Yate-Ching;Yakushijin, Kenichi;Yakushijin, Fumiko;Vaidehi, Nagarajan;Moore, Roger;Gugiu, Gabriel;Lee, Terry D.;Yip, Richard;Chen, Yuan;Jove, Richard;Horne, David;Williams, John C.
Stat3 是一种潜在的转录因子，可促进细胞存活和增殖，并且通常在多种癌症中持续活跃。抑制 Stat3 信号通路可抑制细胞生存信号并导致癌细胞凋亡，表明直接抑制 Stat3 功能是一种可行的治疗方法。在此，我们鉴定了一种小分子 C48，作为选择性 Stat3 家族成员抑制剂。为了确定其作用机制，我们使用定点诱变和多种生化技术来证明 C48 烷基化 Stat3（DNA 结合界面处的残基）中的 Cys468。我们进一步证明，在过度表达活性 Stat3 的肿瘤细胞系中，C48 可以阻断激活的 Stat3 在细胞核中的积累，从而对小鼠模型中的肿瘤生长产生显着的抑制作用。总的来说，这些发现表明 Stat3 中的 Cys468 代表了治疗干预的新位点，并证明了烷基化作为治疗 Stat3 依赖性癌症的潜在有效化学方法的前景。
Stat3 is a latent transcription factor that promotes cell survival and proliferation and is often constitutively active in multiple cancers. Inhibition of Stat3 signaling pathways suppresses cell survival signals and leads to apoptosis in cancer cells, suggesting direct inhibition of Stat3 function is a viable therapeutic approach. Herein, we identify a small molecule, C48, as a selective Stat3-family member inhibitor. To determine its mechanism of action, we used site-directed mutagenesis and multiple biochemical techniques to show that C48 alkylates Cys468 in Stat3, a residue at the DNA-binding interface. We further demonstrate that C48 blocks accumulation of activated Stat3 in the nucleus in tumor cell lines that over-express active Stat3 leading to impressive inhibition of tumor growth in mouse models. Collectively, these findings suggest Cys468 in Stat3 represents a novel site for therapeutic intervention and demonstrates the promise of alkylation as a potentially effective chemical approach for Stat3-dependent cancers.
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