Cryo-EM structure of the folded-back state of human β-cardiac myosin.
Cryo-EM structure of the folded-back state of human β-cardiac myosin.
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DOI：
10.1038/s41467-023-38698-w
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发表时间：
2023-05-31
影响因子：
16.6
通讯作者：
Robert-Paganin J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Grinzato A;Auguin D;Kikuti C;Nandwani N;Moussaoui D;Pathak D;Kandiah E;Ruppel KM;Spudich JA;Houdusse A;Robert-Paganin J
为了节省能量和精确调节心肌收缩力，心肌肌球蛋白头被隔离在“关闭”状态，当运动增加时可以转换为“打开”状态。“关闭”状态等同于被称为相互作用头基序（IHM）的折回结构，这是所有2类肌肉和非肌肉肌球蛋白的调节特征。我们在这里报告的人β-心肌肌球蛋白IHM结构确定的冷冻电子显微镜分辨率为3.6 μ m，提供的所有接口的细节稳定的“关闭”状态。结构表明，这些界面是肥厚型心肌病突变的热点，这些突变被认为是通过破坏“关闭”状态而导致过度收缩。重要的是，心脏和平滑肌肌球蛋白IHM结构显着不同，这些肌肉类型的不同生理调节提供了结构证据。心脏IHM结构将促进调节IHM稳定性的临床有用的新分子的开发。作者报告了人β-心肌肌球蛋白在其隔离状态下的高分辨率结构。这些结果提供了对心脏调节的见解，并代表了研究遗传性心肌病发展的工具。
To save energy and precisely regulate cardiac contractility, cardiac muscle myosin heads are sequestered in an ‘off’ state that can be converted to an ‘on’ state when exertion is increased. The ‘off’ state is equated with a folded-back structure known as the interacting-heads motif (IHM), which is a regulatory feature of all class-2 muscle and non-muscle myosins. We report here the human β-cardiac myosin IHM structure determined by cryo-electron microscopy to 3.6 Å resolution, providing details of all the interfaces stabilizing the ‘off’ state. The structure shows that these interfaces are hot spots of hypertrophic cardiomyopathy mutations that are thought to cause hypercontractility by destabilizing the ‘off’ state. Importantly, the cardiac and smooth muscle myosin IHM structures dramatically differ, providing structural evidence for the divergent physiological regulation of these muscle types. The cardiac IHM structure will facilitate development of clinically useful new molecules that modulate IHM stability. The authors report the high-resolution structure of human β-cardiac myosin in its sequestered state. The results provide insights into the cardiac regulation and represent a tool to investigate the development of inherited cardiomyopathies.
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影响因子：
48
作者：
Barad BA;Echols N;Wang RY;Cheng Y;DiMaio F;Adams PD;Fraser JS
通讯作者：
Fraser JS
DOI：
10.1073/pnas.1809540115
发表时间：
2018-08-28
影响因子：
11.1
作者：
Anderson, Robert L.;Trivedi, Darshan V.;Spudich, James A.
通讯作者：
Spudich, James A.
DOI：
10.1073/pnas.0606741103
发表时间：
2006-11-21
影响因子：
11.1
作者：
Blankenfeldt, Wulf;Thoma, Nicolas H.;Schlichting, Ilme
通讯作者：
Schlichting, Ilme
影响因子：
5.6
作者：
Brito，Reicy;Alamo，Lorenzo;Padron，Raul
通讯作者：
Padron，Raul
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC