A novel multistage antiplasmodial inhibitor targeting Plasmodium falciparum histone deacetylase 1.
A novel multistage antiplasmodial inhibitor targeting Plasmodium falciparum histone deacetylase 1.
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一种针对恶性疟原虫组蛋白脱乙酰酶 1 的新型多级抗疟原虫抑制剂。
DOI：
10.1038/s41421-020-00215-4
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发表时间：
2020-12-11
期刊：
影响因子：
33.5
通讯作者：
Jiang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang Z;Li R;Tang T;Ling D;Wang M;Xu D;Sun M;Zheng L;Zhu F;Min H;Boonhok R;Ding Y;Wen Y;Chen Y;Li X;Chen Y;Liu T;Han J;Miao J;Fang Q;Cao Y;Tang Y;Cui J;Xu W;Cui L;Zhu J;Wong G;Li J;Jiang L
虽然青蒿素综合疗法成功地减轻了全球疟疾负担，但世界各地正在出现最致命的疟疾寄生虫-恶性疟原虫的多重抗药性。迫切需要能够杀死疟疾寄生虫所有生命周期阶段的创新抗疟药物。在这里，我们报告的化合物JX 21108的发现，具有广泛的抗疟原虫活性对多个生命周期阶段的疟疾寄生虫。JX 21108是从组蛋白去乙酰化酶抑制剂quisinostat的化学优化中开发的。我们鉴定了恶性疟原虫组蛋白脱乙酰酶1（PfHDAC 1），一种寄生虫生长和入侵所必需的表观遗传调节因子，作为JX 21108的分子靶点。PfHDAC 1敲低导致必需寄生虫基因的下调，这与JX 21108处理诱导的转录组学变化高度一致。总的来说，我们的数据支持PfHDAC 1是克服多药耐药性的潜在药物靶标，JX 21108同时治疗疟疾和阻断寄生虫传播。
Although artemisinin combination therapies have succeeded in reducing the global burden of malaria, multidrug resistance of the deadliest malaria parasite, Plasmodium falciparum, is emerging worldwide. Innovative antimalarial drugs that kill all life-cycle stages of malaria parasites are urgently needed. Here, we report the discovery of the compound JX21108 with broad antiplasmodial activity against multiple life-cycle stages of malaria parasites. JX21108 was developed from chemical optimization of quisinostat, a histone deacetylase inhibitor. We identified P. falciparum histone deacetylase 1 (PfHDAC1), an epigenetic regulator essential for parasite growth and invasion, as a molecular target of JX21108. PfHDAC1 knockdown leads to the downregulation of essential parasite genes, which is highly consistent with the transcriptomic changes induced by JX21108 treatment. Collectively, our data support that PfHDAC1 is a potential drug target for overcoming multidrug resistance and that JX21108 treats malaria and blocks parasite transmission simultaneously.
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DOI：
10.1038/nrmicro3138
发表时间：
2013-12
期刊：
Nature reviews. Microbiology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
旋钮阳性和旋钮阴性疟原虫恶性疟原虫在感染红细胞表面的菌株特异性疟疾抗原的表达上有所不同。
影响因子：
15.3
作者：
Aley, S B;Sherwood, J A;Howard, R J
通讯作者：
Howard, R J
DOI：
10.1016/j.ijpddr.2015.05.004
发表时间：
2015-12
期刊：
International journal for parasitology. Drugs and drug resistance
影响因子：
--
作者：
Engel JA;Jones AJ;Avery VM;Sumanadasa SD;Ng SS;Fairlie DP;Skinner-Adams T;Andrews KT
通讯作者：
Andrews KT
影响因子：
6.7
作者：
Chaal BK;Gupta AP;Wastuwidyaningtyas BD;Luah YH;Bozdech Z
通讯作者：
Bozdech Z
DOI：
10.1016/j.ijpddr.2016.12.005
发表时间：
2017-04
期刊：
International journal for parasitology. Drugs and drug resistance
影响因子：
--
作者：
Chua MJ;Arnold MS;Xu W;Lancelot J;Lamotte S;Späth GF;Prina E;Pierce RJ;Fairlie DP;Skinner-Adams TS;Andrews KT
通讯作者：
Andrews KT