A Potent Branched-Tail Lipid Nanoparticle Enables Multiplexed mRNA Delivery and Gene Editing In Vivo.
A Potent Branched-Tail Lipid Nanoparticle Enables Multiplexed mRNA Delivery and Gene Editing In Vivo.
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DOI：
10.1021/acs.nanolett.0c00596
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发表时间：
2020-07-08
期刊：
影响因子：
10.8
通讯作者：
Whitehead KA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hajj KA;Melamed JR;Chaudhary N;Lamson NG;Ball RL;Yerneni SS;Whitehead KA
由于缺乏有效和安全地将信使RNA(MRNA)运送到靶细胞的递送载体，MessengerRNA(信使RNA)药物的临床翻译已经放缓。在这里，我们描述了一种特别有效的分枝尾巴脂质纳米颗粒的性质，它可以将mRNA输送到三种主要肝细胞类型中的80%。我们在空间上、时间上和作为注射类型的函数来表征信使核糖核酸传递。静脉注射后，我们的脂质纳米粒在0.5 mg/kg的mRNA剂量下诱导了比两种基准脂类C12-200和DLin-MC3-DMA更强的蛋白质表达。脂质纳米颗粒足以协同传递三种不同的mRNAs(萤火虫荧光素酶、mCherry和促红细胞生成素)，并分别传递Cas9mRNA和单引导RNA(SgRNA)，用于小鼠的概念验证非病毒基因编辑。此外，我们的分支尾巴脂质纳米粒对肝脏既没有免疫原性，也没有毒性。综上所述，这些结果表明了这种脂质材料在改善肝功能障碍疾病治疗方面的独特潜力。
The clinical translation of messengerRNA (mRNA) drugs has been slowed by a shortage of delivery vehicles that potently and safely shuttle mRNA into target cells. Here, we describe the properties of a particularly potent branched-tail lipid nanoparticle that delivers mRNA to >80% of three major liver cell types. We characterize mRNA delivery spatially, temporally, and as a function of injection type. Following intravenous delivery, our lipid nanoparticle induced greater protein expression than two benchmark lipids, C12-200 and DLin-MC3-DMA, at an mRNA dose of 0.5 mg/kg. Lipid nanoparticles were sufficiently potent to codeliver three distinct mRNAs (firefly luciferase, mCherry, and erythropoietin) and, separately, Cas9 mRNA and single guide RNA (sgRNA) for proof-of-concept nonviral gene editing in mice. Furthermore, our branched-tail lipid nanoparticle was neither immunogenic nor toxic to the liver. Together, these results demonstrate the unique potential of this lipid material to improve the management of diseases rooted in liver dysfunction.
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通讯作者：
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通讯作者：
Nagy LE
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通讯作者：
Hope, Michael J.