Neuregulin signaling mediates the acute and sustained antidepressant effects of subanesthetic ketamine.
Neuregulin signaling mediates the acute and sustained antidepressant effects of subanesthetic ketamine.
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DOI：
10.1038/s41398-021-01255-4
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发表时间：
2021-02-24
影响因子：
6.8
通讯作者：
Xu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Grieco SF;Qiao X;Johnston KG;Chen L;Nelson RR;Lai C;Holmes TC;Xu X
亚麻醉剂氯胺酮在人类患者中能迅速产生抗抑郁作用，这种作用在氯胺酮的化学半衰期~2 h后持续很长时间。氯胺酮的持续抗抑郁作用可能是由于调节了皮质的可塑性。我们发现，氯胺酮可以改善成年小鼠强迫游泳试验中的抑郁样行为，这依赖于小白蛋白表达(PV)神经元导向的神经调节蛋白-1(NRG1)/ErbB4信号。氯胺酮可迅速下调小鼠内侧前额叶皮质(MPFC)PV抑制神经元中NRG1的表达。在长达一周的时间里，PV神经元的这种NRG1下调与对mPFC兴奋性神经元的突触抑制的减少是同步的。这是由于对PV神经元的突触兴奋减少所致，并被外源性NRG1以及PV靶向ErbB4受体敲除所阻断。因此，我们认为氯胺酮的作用是通过PV-特异性NRG1信号的快速和持续的皮质去抑制来实现的。我们的发现揭示了氯胺酮急性和持久抗抑郁作用的一种基于神经可塑性的新机制。
Subanesthetic ketamine evokes rapid antidepressant effects in human patients that persist long past ketamine’s chemical half-life of ~2 h. Ketamine’s sustained antidepressant action may be due to modulation of cortical plasticity. We find that ketamine ameliorates depression-like behavior in the forced swim test in adult mice, and this depends on parvalbumin-expressing (PV) neuron-directed neuregulin-1 (NRG1)/ErbB4 signaling. Ketamine rapidly downregulates NRG1 expression in PV inhibitory neurons in mouse medial prefrontal cortex (mPFC) following a single low-dose ketamine treatment. This NRG1 downregulation in PV neurons co-tracks with the decreases in synaptic inhibition to mPFC excitatory neurons for up to a week. This results from reduced synaptic excitation to PV neurons, and is blocked by exogenous NRG1 as well as by PV targeted ErbB4 receptor knockout. Thus, we conceptualize that ketamine’s effects are mediated through rapid and sustained cortical disinhibition via PV-specific NRG1 signaling. Our findings reveal a novel neural plasticity-based mechanism for ketamine’s acute and long-lasting antidepressant effects.
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11
作者：
Chowdhury GM;Zhang J;Thomas M;Banasr M;Ma X;Pittman B;Bristow L;Schaeffer E;Duman RS;Rothman DL;Behar KL;Sanacora G
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Sanacora G
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作者：
Autry, Anita E.;Adachi, Megunai;Nosyreva, Elena;Na, Elisa S.;Los, Maarten F.;Cheng, Peng-fei;Kavalali, Ege T.;Monteggia, Lisa M.
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Monteggia, Lisa M.
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Abe, Yuichi;Namba, Hisaaki;Nawa, Hiroyuki
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Nawa, Hiroyuki
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Berman, RM;Cappiello, A;Krystal, JH
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Gu, Yu;Trinh Tran;Quinlan, Elizabeth M.
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