Tardbpl splicing rescues motor neuron and axonal development in a mutant tardbp zebrafish.
Tardbpl splicing rescues motor neuron and axonal development in a mutant tardbp zebrafish.
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DOI：
10.1093/hmg/ddt082
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发表时间：
2013-06-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Shaw PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hewamadduma CA;Grierson AJ;Ma TP;Pan L;Moens CB;Ingham PW;Ramesh T;Shaw PJ
调控转录和剪接的交互反应DNA结合蛋白43 （TARDBP/TDP-43）基因突变导致家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。在这里，我们描述并报道了斑马鱼中的第一个tardbp突变，该突变引入了一个过早停止密码子（Y220X），消除了tardbp蛋白的表达。另一个TARDBP同源基因tardbpl在斑马鱼中编码一个类似TARDBP的蛋白，该蛋白与TARDBP本身相比被截断，并且缺乏部分c端富含甘氨酸结构域（GRD）。在这里，我们发现tardbp突变导致新的tardbp剪接形式（tardbl - fl）的产生，能够产生全长的tardbp蛋白（tardbl - fl），从而弥补了tardbp的缺失。这一发现为研究tdp -43介导的剪接调控提供了一种新的体内模型。此外，我们发现，消除这两种斑马鱼的TARDBP同源基因会导致严重的运动表型，运动轴突缩短，运动缺陷和受精后10天左右的死亡。本研究建立的Tardbp/Tardbpl基因敲除模型为研究Tardbp功能丧失及其在ALS发病机制中的作用提供了一个很好的体内系统。
Mutations in the transactive response DNA binding protein-43 (TARDBP/TDP-43) gene, which regulates transcription and splicing, causes a familial form of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we characterize and report the first tardbp mutation in zebrafish, which introduces a premature stop codon (Y220X), eliminating expression of the Tardbp protein. Another TARDBP ortholog, tardbpl, in zebrafish is shown to encode a Tardbp-like protein which is truncated compared with Tardbp itself and lacks part of the C-terminal glycine-rich domain (GRD). Here, we show that tardbp mutation leads to the generation of a novel tardbpl splice form (tardbpl-FL) capable of making a full-length Tardbp protein (Tardbpl-FL), which compensates for the loss of Tardbp. This finding provides a novel in vivo model to study TDP-43-mediated splicing regulation. Additionally, we show that elimination of both zebrafish TARDBP orthologs results in a severe motor phenotype with shortened motor axons, locomotion defects and death at around 10 days post fertilization. The Tardbp/Tardbpl knockout model generated in this study provides an excellent in vivo system to study the role of the functional loss of Tardbp and its involvement in ALS pathogenesis.
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DOI：
10.1111/j.1440-1789.2009.01091.x
发表时间：
2010-04
期刊：
Neuropathology : official journal of the Japanese Society of Neuropathology
影响因子：
--
作者：
Geser F;Lee VM;Trojanowski JQ
通讯作者：
Trojanowski JQ
影响因子：
4.3
作者：
Ramesh, Tennore;Lyon, Alison N.;Beattie, Christine E.
通讯作者：
Beattie, Christine E.
DOI：
10.1073/pnas.97.21.11403
发表时间：
2000-10-10
影响因子：
11.1
作者：
Kawakami, K;Shima, A;Kawakami, N
通讯作者：
Kawakami, N
影响因子：
15.9
作者：
Igaz, Lionel M.;Kwong, Linda K.;Lee, Virginia M. -Y.
通讯作者：
Lee, Virginia M. -Y.
影响因子：
3.5
作者：
Kabashi, Edor;Lin, Li;Drapeau, Pierre
通讯作者：
Drapeau, Pierre