A microRNA miR-34a-regulated bimodal switch targets Notch in colon cancer stem cells.
A microRNA miR-34a-regulated bimodal switch targets Notch in colon cancer stem cells.
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DOI：
10.1016/j.stem.2013.03.002
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发表时间：
2013-05-02
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Shen, Xiling
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bu, Pengcheng;Chen, Kai-Yuan;Chen, Joyce Huan;Wang, Lihua;Walters, Jewell;Shin, Yong Jun;Goerger, Julian P.;Sun, Jian;Witherspoon, Mavee;Rakhilin, Nikolai;Li, Jiahe;Yang, Herman;Milsom, Jeff;Lee, Sang;Zipfel, Warren;Jin, Moonsoo M.;Guemues, Zeynep H.;Lipkin, Steven M.;Shen, Xiling
相对于蛋白质，microRNAs以不同的方式调节发育细胞的命运决定、组织稳态和肿瘤的发生。在这里，我们表明肿瘤抑制microRNA miR-34a是早期分裂结肠癌干细胞（CCSCs）的细胞命运决定因素。在配对细胞实验中，miR34a在分化后代中分布高水平，而miR34a在自我更新的CCSCs中分布低水平。此外，miR34a功能的丧失和功能的获得在体内和体外都改变了自我更新和分化之间的平衡。在机制上，miR34a隔离Notch1 mRNA以产生尖锐的阈值反应，其中双峰Notch信号指定自我更新与分化之间的选择。相反，典型细胞命运决定因子Numb以连续分级的方式调节Notch水平。综上所述，我们的发现强调了一种独特的microRNA调节机制，该机制将嘈杂的输入转化为CCSCs中稳健的细胞命运决定的开关。
microRNAs regulate developmental cell fate decisions, tissue homeostasis and oncogenesis in distinct ways relative to proteins. Here, we show that the tumor suppressor microRNA miR-34a is a cell fate determinant in early stage dividing colon cancer stem cells (CCSCs). In pair-cell assays, miR34a distributes at high levels in differentiating progeny, while low levels of miR34a demarcate self renewing CCSCs. Moreover, miR34a loss of function and gain of function alters the balance between self-renewal and differentiation both in vitro and in vivo. Mechanistically, miR34a sequesters Notch1 mRNA to generate a sharp threshold response where a bimodal Notch signal specifies the choice between self-renewal versus differentiation. In contrast, the canonical cell fate determinant Numb regulates Notch levels in a continuously graded manner. Taken together, our findings highlight a unique microRNA regulated mechanism that converts noisy input into a toggle switch for robust cell fate decisions in CCSCs.
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