A multimodal iPSC platform for cystic fibrosis drug testing.
A multimodal iPSC platform for cystic fibrosis drug testing.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31854-8
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发表时间：
2022-07-29
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜传导调节因子阴离子通道功能障碍引起的单基因肺疾病，导致显著的发病率和死亡率。使用已建立的动物和细胞模型阐明CFTR作用的进展导致最近发现了大多数CF个体的有效调节剂。然而，一部分CF患者对这些调节剂没有反应，因此迫切需要开发新的治疗策略。在这项研究中，我们使用来自具有代表三种不同CFTR功能障碍的常见或罕见CFTR变体的个体的诱导多能干细胞产生一组气道上皮细胞。为了测量CFTR功能，我们采用两种已建立的体外测定法用于诱导多能干细胞衍生的气道细胞。在使用毛喉素诱导的肿胀的3-D球体测定以及由极化的粘膜纤毛气道上皮细胞组成的平面培养物中，我们检测CFTR基线功能和对CFTR调节剂的反应的基因型特异性差异。这些结果证明了人诱导多能干细胞平台作为研究CF的研究工具的潜力，特别是加速了罕见变异引起的CF的治疗开发。CFTR基因中的数百种突变导致囊性纤维化，这对开发治疗方法构成了挑战。在这里，作者证明了来源于人iPSC的气道细胞模拟基因型特异性CFTR功能的能力以及对引起疾病的突变的药理学拯救。
Cystic fibrosis is a monogenic lung disease caused by dysfunction of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator anion channel, resulting in significant morbidity and mortality. The progress in elucidating the role of CFTR using established animal and cell-based models led to the recent discovery of effective modulators for most individuals with CF. However, a subset of individuals with CF do not respond to these modulators and there is an urgent need to develop novel therapeutic strategies. In this study, we generate a panel of airway epithelial cells using induced pluripotent stem cells from individuals with common or rare CFTR variants representative of three distinct classes of CFTR dysfunction. To measure CFTR function we adapt two established in vitro assays for use in induced pluripotent stem cell-derived airway cells. In both a 3-D spheroid assay using forskolin-induced swelling as well as planar cultures composed of polarized mucociliary airway epithelial cells, we detect genotype-specific differences in CFTR baseline function and response to CFTR modulators. These results demonstrate the potential of the human induced pluripotent stem cell platform as a research tool to study CF and in particular accelerate therapeutic development for CF caused by rare variants. Hundreds of mutations in the gene CFTR lead to cystic fibrosis and represent a challenge to developing therapeutics. Here, authors demonstrate the ability of airway cells derived from human iPSCs to model genotype-specific CFTR function as well as pharmacologic rescue of disease causing mutations.
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人类肺发育和疾病的三维模型来自多能干细胞。
影响因子：
21.3
作者：
Chen YW;Huang SX;de Carvalho ALRT;Ho SH;Islam MN;Volpi S;Notarangelo LD;Ciancanelli M;Casanova JL;Bhattacharya J;Liang AF;Palermo LM;Porotto M;Moscona A;Snoeck HW
通讯作者：
Snoeck HW
影响因子：
8.8
作者：
Berkers, Gitte;van Mourik, Peter;van der Ent, Cornelis K.
通讯作者：
van der Ent, Cornelis K.
DOI：
10.1038/nrg3849
发表时间：
2015-01
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.7
作者：
Dye BR;Hill DR;Ferguson MA;Tsai YH;Nagy MS;Dyal R;Wells JM;Mayhew CN;Nattiv R;Klein OD;White ES;Deutsch GH;Spence JR
通讯作者：
Spence JR
影响因子：
5.9
作者：
Jiang JX;Wellhauser L;Laselva O;Utkina I;Bozoky Z;Gunawardena T;Ngan Z;Xia S;Di Paola M;Eckford PDW;Ratjen F;Moraes TJ;Parkinson J;Wong AP;Bear CE
通讯作者：
Bear CE