Curcumin: a novel nutritionally derived ligand of the vitamin D receptor with implications for colon cancer chemoprevention.
Curcumin: a novel nutritionally derived ligand of the vitamin D receptor with implications for colon cancer chemoprevention.
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DOI：
10.1016/j.jnutbio.2009.09.012
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发表时间：
2010-12
影响因子：
5.6
通讯作者：
Jurutka, Peter W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bartik, Leonid;Whitfield, G. Kerr;Kaczmarska, Magdalena;Lowmiller, Christine L.;Moffet, Eric W.;Furmick, Julie K.;Hernandez, Zachary;Haussler, Carol A.;Haussler, Mark R.;Jurutka, Peter W.
核维生素 D 受体 (VDR) 介导 1,25-二羟基维生素 D3 (1,25D) 的作用来调节基因转录。最近，次级胆汁酸石胆酸盐被认为是一种新型 VDR 配体。使用报告基因和哺乳动物双杂交系统、免疫印迹、竞争性配体置换和定量实时 PCR，我们确定姜黄素 (CM)（一种姜黄衍生的生物活性多酚）可能是 VDR 的另一种新型配体。 CM (10−5 M) 激活含有来自人 CYP3A4 基因的远端维生素 D 反应元件的荧光素酶质粒的转录，其水平与转染的人结肠癌细胞 (Caco-2) 中的 1,25D (10−8 M) 相当。虽然 CM 还通过类视黄醇 X 受体 (RXR) 响应元件激活转录，但 CM 对糖皮质激素受体 (GR) 的激活可以忽略不计。放射性标记的 1,25D 竞争结合测定证实 CM 直接与 VDR 结合。在使用转染的 Caco-2 细胞的哺乳动物两种杂交测定中，CM (10−5 M) 增加了 VDR 招募其异二聚体伴侣 RXR 和类固醇受体辅激活剂-1 (SRC-1) 的能力。实时PCR研究表明，CM结合的VDR可以激活Caco-2细胞中的VDR靶基因CYP3A4、CYP24、p21和TRPV6。大量研究表明 CM 通过多种机制对肠癌具有化学保护作用。小肠和结肠是重要的 VDR 表达组织，其中 1,25D 具有已知的抗癌特性，部分可能是通过 CYP 介导的异生物质解毒的激活和/或肿瘤抑制因子 p21 的上调引起的。我们的结果提出了一个新的假设，即营养来源的 CM 通过直接结合并激活 VDR 来促进化学预防。
The nuclear vitamin D receptor (VDR) mediates the actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D) to regulate gene transcription. Recently, the secondary bile acid, lithocholate, was recognized as a novel VDR ligand. Using reporter gene and mammalian two-hybrid systems, immunoblotting, competitive ligand displacement, and quantitative real time PCR, we identified curcumin (CM), a turmeric-derived bioactive polyphenol, as a likely additional novel ligand for VDR. CM (10−5 M) activated transcription of a luciferase plasmid containing the distal vitamin D responsive element from the human CYP3A4 gene at levels comparable to 1,25D (10−8 M) in transfected human colon cancer cells (Caco-2). While CM also activated transcription via a retinoid X receptor (RXR) responsive element, activation of the glucocorticoid receptor (GR) by CM was negligible. Competition binding assays with radiolabeled 1,25D confirmed that CM binds directly to VDR. In mammalian two hybrid assays employing transfected Caco-2 cells, CM (10−5 M) increased the ability of VDR to recruit its heterodimeric partner, RXR, and steroid receptor coactivator-1 (SRC-1). Real time PCR studies revealed that CM-bound VDR can activate VDR target genes CYP3A4, CYP24, p21, and TRPV6 in Caco-2 cells. Numerous studies have shown chemoprotection by CM against intestinal cancers via a variety of mechanisms. Small intestine and colon are important VDR-expressing tissues where 1,25D has known anticancer properties that may, in part, be elicited by activation of CYP-mediated xenobiotic detoxification and/or up-regulation of the tumor suppressor p21. Our results suggest the novel hypothesis that nutritionally-derived CM facilitates chemoprevention via direct binding to, and activation of, VDR.
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作者：
Jurutka, P W;Whitfield, G K;Haussler, M R
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