Collateral sensitivity of multidrug-resistant cells to the orphan drug tiopronin.
Collateral sensitivity of multidrug-resistant cells to the orphan drug tiopronin.
复制标题
DOI：
10.1021/jm2001663
复制
发表时间：
2011-07-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Gottesman MM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goldsborough AS;Handley MD;Dulcey AE;Pluchino KM;Kannan P;Brimacombe KR;Hall MD;Griffiths G;Gottesman MM
癌症治疗中的一个主要挑战是在化疗期间产生的多药耐药性（MDR）。在这里，我们证明硫普罗宁（1），巯基取代的N-丙酰甘氨酸衍生物，对一系列表达药物外排泵P-糖蛋白（P-gp，ABCB 1）和MRP 1（ABCC 1）的细胞系具有选择性毒性。用1处理MDR细胞导致ABCB 1 mRNA的不稳定性，从而导致P-gp蛋白的减少，尽管功能测定表明硫普罗宁不与P-gp相互作用。P-gp表达细胞长期暴露于1，使其对阿霉素和紫杉醇（均为P-gp底物）敏感。用硫普罗宁处理MRP 1过表达细胞导致MRP 1蛋白显著减少。硫普罗宁类似物的合成和筛选表明，巯基官能团是必不可少的侧支敏感性，而取代的氨基酸骨架改变，但不破坏特异性，指向未来的发展目标类似物。
A major challenge in the treatment of cancer is multidrug resistance (MDR) that develops during chemotherapy. Here we demonstrate that tiopronin (1), a thiol-substituted N-propanoylglycine derivative, was selectively toxic to a series of cell lines expressing the drug efflux pump P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) and MRP1 (ABCC1). Treatment of MDR cells with 1 led to instability of the ABCB1 mRNA and consequently a reduction in P-gp protein, despite functional assays demonstrating that tiopronin does not interact with P-gp. Long-term exposure of P-gp-expressing cells to 1 sensitized them to doxorubicin and taxol, both P-gp substrates. Treatment of MRP1-overexpressing cells with tiopronin led to a significant reduction in MRP1 protein. Synthesis and screening of analogs of tiopronin demonstrated that the thiol functional group was essential for collateral sensitivity, while substitution of the amino acid backbone altered but did not destroy specificity, pointing to future development of targeted analogs.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Hall MD;Salam NK;Hellawell JL;Fales HM;Kensler CB;Ludwig JA;Szakács G;Hibbs DE;Gottesman MM
通讯作者：
Gottesman MM
影响因子：
5.7
作者：
Henrich, Curtis J.;Robey, Robert W.;McMahon, James B.
通讯作者：
McMahon, James B.
DOI：
10.1002/tera.1420200213
发表时间：
1979-01-01
期刊：
TERATOLOGY
影响因子：
--
作者：
FUJIMOTO, T;FUYUTA, M;HIRATA, S
通讯作者：
HIRATA, S
影响因子：
4.8
作者：
Kim, Grace H.;Kellner, Christopher P.;Connolly, E. Sander, Jr.
通讯作者：
Connolly, E. Sander, Jr.
影响因子：
6.6
作者：
Chow, GK;Streem, SB
通讯作者：
Streem, SB