Dynamic folding modulation generates FGF21 variant against diabetes
Dynamic folding modulation generates FGF21 variant against diabetes
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动态折叠调节产生抗糖尿病的 FGF21 变体
DOI：
10.15252/embr.202051352
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
7.7
通讯作者：
Junfeng Wang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lei Zhu;Hongxin Zhao;Juanjuan Liu;Hao Cai;Bo Wu;Zhijun Liu;Shu Zhou;Qingsong Liu;Xiaokun Li;Bin Bao;Jian Liu;Han Dai;Junfeng Wang
成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是葡萄糖和脂质代谢的调节剂。它被广泛认为是治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 和其他相关代谢性疾病的有希望的候选药物。然而，结构和动态信息的缺乏限制了基于 FGF21 的药物开发。在这里，我们使用核磁共振（NMR）光谱确定了 FGF21 的结构，并发现其非典型柔性 β-三叶构象影响 β2-β3 发夹的折叠以及进一步的整体蛋白质稳定性。为了调节折叠动力学，我们设计了 FGF21-FGF19 嵌合体 FGF21SS。正如预期的那样，FGF21SS 显示出更好的热稳定性，且不会诱导肝细胞增殖。与野生型相比，FGF21SS 的功能表征表明 ob/ob 小鼠具有更好的胰岛素敏感性、3T3-L1 脂肪细胞炎症减少以及血糖和胰岛素水平更低。我们基于动力学的理性设计为基于 FGF21 的 T2DM 治疗开发提供了一种有前景的方法。
Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a regulator of glucose and lipid metabolism. It has been widely considered as a promising candidate for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and other related metabolic disorders. However, lack of structural and dynamic information has limited FGF21‐based drug development. Here, using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, we determine the structure of FGF21 and find that its non‐canonical flexible β‐trefoil conformation affects the folding of β2‐β3 hairpin and further overall protein stability. To modulate folding dynamics, we designed an FGF21‐FGF19 chimera, FGF21SS. As expected, FGF21SS shows better thermostability without inducing hepatocyte proliferation. Functional characterization of FGF21SS shows its better insulin sensitivity, reduced inflammation in 3T3‐L1 adipocytes, and lower blood glucose and insulin levels in ob/ob mice compared with wild type. Our dynamics‐based rational design provides a promising approach for FGF21‐based therapeutic development against T2DM.
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DOI：
10.1073/pnas.0701600104
发表时间：
2007-05-01
影响因子：
11.1
作者：
Ogawa, Yasushi;Kurosu, Hiroshi;Kuro-o, Makoto
通讯作者：
Kuro-o, Makoto
DOI：
10.1038/nrm.2017.89
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Haeusler RA;McGraw TE;Accili D
通讯作者：
Accili D
影响因子：
6
作者：
Nicholes, K;Guillet, S;French, DM
通讯作者：
French, DM
影响因子：
5.6
作者：
Kharitonenkov, Alexei;Dunbar, James D.;Shanafelt, Armen B.
通讯作者：
Shanafelt, Armen B.
鉴定导致碘化 FGF21 特异性 FGFR1 的 KLB 亲和力丧失的关键氨基酸
影响因子：
5.6
作者：
Wu Luo;Xiaomian Lin;Tianxiang Wang;Jialong Cai;Xiangfeng Zeng;Cairong Zhu;Rongzhen Li;Heng Wang;Xiaoping Wu
通讯作者：
Xiaoping Wu