Molecular architecture determines brain delivery of a transferrin receptor-targeted lysosomal enzyme.
Molecular architecture determines brain delivery of a transferrin receptor-targeted lysosomal enzyme.
复制标题
分子结构决定脑传递转铁蛋白受体靶向溶酶体酶。
DOI：
10.1084/jem.20211057
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发表时间：
2022-03-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kariolis MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arguello A;Mahon CS;Calvert MEK;Chan D;Dugas JC;Pizzo ME;Thomsen ER;Chau R;Damo LA;Duque J;Fang M;Giese T;Kim DJ;Liang N;Nguyen HN;Solanoy H;Tsogtbaatar B;Ullman JC;Wang J;Dennis MS;Diaz D;Gunasekaran K;Henne KR;Lewcock JW;Sanchez PE;Troyer MD;Harris JM;Scearce-Levie K;Shan L;Watts RJ;Thorne RG;Henry AG;Kariolis MS
与中等亲和力转铁蛋白受体导向的血脑屏障酶转运载体融合的溶酶体酶的脑递送、生物分布和药效学上级传统的高亲和力抗TfR单克隆抗体融合。生物治疗剂穿过血脑屏障（BBB）的递送是一个挑战。许多方法将生物治疗剂融合到结合转铁蛋白受体（TfR）（脑内皮细胞靶标）的平台，以促进受体介导的跨BBB的转胞吞。在此，我们表征了与艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶（IDS）融合的两种不同的TfR靶向平台的药理学行为，IDS是粘多糖样变性II型（MPS II）中的一种溶酶体酶缺陷，并比较了两种方法在小鼠模型中的相对脑暴露量和功能活性。IDS与中等亲和力的单价TfR结合酶转运载体（ETV：IDS）融合导致MPS II小鼠模型的广泛脑暴露、实质细胞内化和CNS中底物显著减少。相比之下，IDS融合到一个标准的高亲和力二价抗体（IgG：IDS）导致较低的脑摄取，有限的生物分布超出脑内皮细胞，并减少脑底物的减少。这些结果突出了可能影响MPS II和潜在其他CNS疾病中TfR靶向平台临床开发的重要特征。
Brain delivery, biodistribution, and pharmacodynamics of a lysosomal enzyme fused to a moderate-affinity transferrin receptor–directed blood–brain barrier enzyme transport vehicle are superior to a traditional high-affinity anti-TfR monoclonal antibody fusion. Delivery of biotherapeutics across the blood–brain barrier (BBB) is a challenge. Many approaches fuse biotherapeutics to platforms that bind the transferrin receptor (TfR), a brain endothelial cell target, to facilitate receptor-mediated transcytosis across the BBB. Here, we characterized the pharmacological behavior of two distinct TfR-targeted platforms fused to iduronate 2-sulfatase (IDS), a lysosomal enzyme deficient in mucopolysaccharidosis type II (MPS II), and compared the relative brain exposures and functional activities of both approaches in mouse models. IDS fused to a moderate-affinity, monovalent TfR-binding enzyme transport vehicle (ETV:IDS) resulted in widespread brain exposure, internalization by parenchymal cells, and significant substrate reduction in the CNS of an MPS II mouse model. In contrast, IDS fused to a standard high-affinity bivalent antibody (IgG:IDS) resulted in lower brain uptake, limited biodistribution beyond brain endothelial cells, and reduced brain substrate reduction. These results highlight important features likely to impact the clinical development of TfR-targeting platforms in MPS II and potentially other CNS diseases.
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影响因子：
4.6
作者：
Manich, Gemma;Cabezon, Itsaso;Vilaplana, Jordi
通讯作者：
Vilaplana, Jordi
影响因子：
4.9
作者：
Kuang, Yuyang;Jiang, Xutao;Jiang, Chen
通讯作者：
Jiang, Chen
影响因子：
4.9
作者：
Boado, Ruben J.;Lu, Jeff Zhiqiang;Pardridge, William M.
通讯作者：
Pardridge, William M.
DOI：
10.1073/pnas.88.11.4771
发表时间：
1991-06-01
影响因子：
11.1
作者：
FRIDEN, PM;WALUS, LR;STARZYK, RM
通讯作者：
STARZYK, RM
影响因子：
3.7
作者：
LESLEY, J;SCHULTE, R;WOODS, J
通讯作者：
WOODS, J