Stat3 controls cell death during mammary gland involution by regulating uptake of milk fat globules and lysosomal membrane permeabilization.
Stat3 controls cell death during mammary gland involution by regulating uptake of milk fat globules and lysosomal membrane permeabilization.
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DOI：
10.1038/ncb3043
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发表时间：
2014-11
影响因子：
21.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
我们之前已经证明，Stat3 在体内小鼠乳腺退化过程中调节溶酶体介导的程序性细胞死亡（LM-PCD）。然而，在这种情况下控制溶酶体组织蛋白酶释放以启动细胞死亡的机制尚未阐明。我们在此表明 Stat3 调节含有甘油三酯的大溶酶体液泡的形成。此外，我们证明乳脂肪球 (MFG) 对上皮细胞有毒，并且当应用于纯化的溶酶体时，MFG 水解产物油酸可有效诱导溶酶体渗漏。此外，在 Stat3 消融的乳腺中，涂有嗜丁酸蛋白 1A1 的分泌型 MFG 的吸收减少，而吞噬桥分子 MFG-E8 的丧失导致体内组织蛋白酶的渗漏减少。我们提出 Stat3 通过将细胞功能从分泌 MFG 转变为摄取 MFG 来调节小鼠乳腺中的 LM-PCD。此后，高水平游离脂肪酸对溶酶体囊泡膜的干扰导致组织蛋白酶受控泄漏，最终导致细胞死亡。
We have previously demonstrated that Stat3 regulates lysosomal mediated-programmed cell death (LM-PCD) during mouse mammary gland involution in vivo. However, the mechanism that controls the release of lysosomal cathepsins to initiate cell death in this context has not been elucidated. We show here that Stat3 regulates the formation of large lysosomal vacuoles that contain triglyceride. Furthermore, we demonstrate that milk fat globules (MFGs) are toxic to epithelial cells and that, when applied to purified lysosomes, the MFG hydrolysate oleic acid potently induces lysosomal leakiness. Additionally, uptake of secreted MFGs coated in butyrophilin 1A1 is diminished in Stat3 ablated mammary glands while loss of the phagocytosis bridging molecule MFG-E8 results in reduced leakage of cathepsins in vivo. We propose that Stat3 regulates LM-PCD in mouse mammary gland by switching cellular function from secretion to uptake of MFGs. Thereafter, perturbation of lysosomal vesicle membranes by high levels of free fatty acids results in controlled leakage of cathepsins culminating in cell death.
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影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
10.5
作者：
Chapman, RS;Lourenco, PC;Watson, CJ
通讯作者：
Watson, CJ
DOI：
10.4161/jkst.23828
发表时间：
2013-04-01
期刊：
JAK-STAT
影响因子：
--
作者：
Bournazou E;Bromberg J
通讯作者：
Bromberg J
影响因子：
64.5
作者：
Kitambi, Satish Srinivas;Toledo, Enrique M.;Ernfors, Patrik
通讯作者：
Ernfors, Patrik
影响因子：
3.3
作者：
Atabai, K;Fernandez, R;Sheppard, D
通讯作者：
Sheppard, D