Design and synthesis of novel methoxypyridine-derived gamma-secretase modulators.
Design and synthesis of novel methoxypyridine-derived gamma-secretase modulators.
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新型甲氧基吡啶衍生的γ-分泌酶调节剂的设计与合成。
DOI：
10.1016/j.bmc.2020.115734
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发表时间：
2020-11-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Wagner SL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rynearson KD;Buckle RN;Herr RJ;Mayhew NJ;Chen X;Paquette WD;Sakwa SA;Yang J;Barnes KD;Nguyen P;Mobley WC;Johnson G;Lin JH;Tanzi RE;Wagner SL
本文描述了通过引入新型杂环来实现γ-分泌酶调节剂（GSMs）的演变，目的是调整降低Aβ42水平的活性和与药物样分子一致的性质。在四环骨架中插入甲氧基吡啶基序提供了具有改善的抑制Aβ42产生的活性以及改善的性质（包括溶解度）的化合物。体内药代动力学分析表明，新系列中的几种化合物能够穿过血脑屏障并进入治疗靶点。用甲氧基吡啶衍生的化合物64处理降低了J20小鼠血浆中的Aβ42水平，此外还降低了Tg 2576小鼠血浆和脑中的Aβ42水平。
The evolution of gamma-secretase modulators (GSMs) through the introduction of novel heterocycles with the goal of aligning activity for reducing the levels of Aβ42 and properties consistent with a drug-like molecule are described. The insertion of a methoxypyridine motif within the tetracyclic scaffold provided compounds with improved activity for arresting Aβ42 production as well as improved properties, including solubility. In vivo pharmacokinetic analysis demonstrated that several compounds within the novel series were capable of crossing the BBB and accessing the therapeutic target. Treatment with methoxypyridine-derived compound 64 reduced Aβ42 levels in the plasma of J20 mice, in addition to reducing Aβ42 levels in the plasma and brain of Tg2576 mice.
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DOI：
10.3390/molecules19067689
发表时间：
2014-06-10
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Gerack CJ;McElwee-White L
通讯作者：
McElwee-White L
DOI：
10.1016/s0006-291x(84)80190-4
发表时间：
1984-01-01
影响因子：
3.1
作者：
GLENNER, GG;WONG, CW
通讯作者：
WONG, CW
影响因子：
3.6
作者：
HUFFMAN, CW
通讯作者：
HUFFMAN, CW
影响因子：
2.7
作者：
Pettersson, Martin;Johnson, Douglas S.;Verhoest, Patrick R.
通讯作者：
Verhoest, Patrick R.
影响因子：
4.2
作者：
Pettersson, Martin;Johnson, Douglas S.;Verhoest, Patrick R.
通讯作者：
Verhoest, Patrick R.