Functional dissection of HOXD cluster genes in regulation of neuroblastoma cell proliferation and differentiation.
Functional dissection of HOXD cluster genes in regulation of neuroblastoma cell proliferation and differentiation.
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HOXD簇基因调控神经母细胞瘤细胞增殖和分化的功能剖析
DOI：
10.1371/journal.pone.0040728
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Ding HF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zha Y;Ding E;Yang L;Mao L;Wang X;McCarthy BA;Huang S;Ding HF
视黄酸（Retinoic acid， RA）能诱导神经母细胞瘤细胞的生长停滞和神经元分化，已被用于临床治疗神经母细胞瘤。据报道，RA诱导人神经母细胞瘤细胞系中几种HOXD基因的表达，但它们在RA中的作用在很大程度上是未知的。HOXD集群包含9个基因（HOXD1、HOXD3、HOXD4和HOXD8-13），它们依次位于3 ‘到5 ’端，HOXD1位于3 ‘端，HOXD13位于5 ’端。本研究表明，RA在人神经母细胞瘤BE(2)-C细胞中诱导了所有HOXD基因，位于3 ‘端的基因通常比位于5 ’端的基因更早被激活。单独诱导HOXD8、HOXD9、HOXD10或HOXD12足以诱导生长停滞和神经元分化，这与细胞周期促进基因下调和神经元分化基因上调有关。然而，诱导其他HOXD基因对BE(2)-C细胞增殖或分化没有影响（HOXD1）或有部分影响（HOXD3、HOXD4、HOXD11和HOXD13）。我们进一步发现，敲低HOXD8的表达，而不敲低HOXD9的表达，可以显著抑制RA的诱导分化活性。HOXD8直接激活HOXC9的转录，HOXC9是神经母细胞瘤细胞中RA作用的关键效应因子。这些发现突出了HOXD基因在RA诱导神经母细胞瘤细胞分化中的独特功能。
Retinoic acid (RA) can induce growth arrest and neuronal differentiation of neuroblastoma cells and has been used in clinic for treatment of neuroblastoma. It has been reported that RA induces the expression of several HOXD genes in human neuroblastoma cell lines, but their roles in RA action are largely unknown. The HOXD cluster contains nine genes (HOXD1, HOXD3, HOXD4, and HOXD8-13) that are positioned sequentially from 3′ to 5′, with HOXD1 at the 3′ end and HOXD13 the 5′ end. Here we show that all HOXD genes are induced by RA in the human neuroblastoma BE(2)-C cells, with the genes located at the 3′ end being activated generally earlier than those positioned more 5′ within the cluster. Individual induction of HOXD8, HOXD9, HOXD10 or HOXD12 is sufficient to induce both growth arrest and neuronal differentiation, which is associated with downregulation of cell cycle-promoting genes and upregulation of neuronal differentiation genes. However, induction of other HOXD genes either has no effect (HOXD1) or has partial effects (HOXD3, HOXD4, HOXD11 and HOXD13) on BE(2)-C cell proliferation or differentiation. We further show that knockdown of HOXD8 expression, but not that of HOXD9 expression, significantly inhibits the differentiation-inducing activity of RA. HOXD8 directly activates the transcription of HOXC9, a key effector of RA action in neuroblastoma cells. These findings highlight the distinct functions of HOXD genes in RA induction of neuroblastoma cell differentiation.
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