MPYS/STING-mediated TNF-α, not type I IFN, is essential for the mucosal adjuvant activity of (3'-5')-cyclic-di-guanosine-monophosphate in vivo.
MPYS/STING-mediated TNF-α, not type I IFN, is essential for the mucosal adjuvant activity of (3'-5')-cyclic-di-guanosine-monophosphate in vivo.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1301812
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发表时间：
2014-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jin L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blaauboer SM;Gabrielle VD;Jin L
细菌第二信使（3′-5′）-环二鸟苷-单磷酸（CDG）是一种有前景的粘膜佐剂候选物，可激活平衡的Th1/Th2/Th17反应。我们之前的研究表明，CDG在体外激活IFN基因（STING）依赖性IFN- i产生的刺激因子。然而，体内CDG佐剂活性是否需要STING或IFN-I尚不清楚。在这项研究中，我们发现STING−/−小鼠（Tmem173<tm1Camb>）在CDG/ Ag免疫过程中不产生Ag特异性抗体或Th1/Th2/Th17细胞因子。在STING - / -小鼠中，经鼻给药CDG不会诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12或MCP-1的产生。令人惊讶的是，我们发现CDG/ ag免疫的IFNAR - / -小鼠的细胞因子和Ab反应没有改变。相反，我们发现CDG在体内和体外激活sting依赖型、ifn - i依赖型TNF-α的产生。此外，使用TNFR1 - / -小鼠，我们证明TNF-α信号对于cdg诱导的ag特异性Ab和Th1/Th2细胞因子的产生至关重要。这与sting介导的DNA佐剂活性不同，后者需要产生IFN-I，而不需要产生TNF-α。最后，我们发现CDG激活sting依赖但不依赖IRF3刺激的NF-κB信号。我们的研究结果证实了sting介导的TNF-α在体内CDG粘膜佐剂活性中的重要作用，并揭示了一种新的不依赖于IFN-I刺激的STING-NF -κB-TNF -α途径。
The bacterial second messenger (3ʹ–5ʹ)-cyclic-di-guanosine-monophosphate (CDG) is a promising mucosal adjuvant candidate that activates balanced Th1/Th2/Th17 responses. We showed previously that CDG activates stimulator of IFN genes (STING)-dependent IFN-I production in vitro. However, it is unknown whether STING or IFN-I is required for the CDG adjuvant activity in vivo. In this study, we show that STING−/− mice (Tmem173<tm1Camb>) do not produce Ag-specific Abs or Th1/Th2/Th17 cytokines during CDG/ Ag immunization. Intranasal administration of CDG did not induce TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, or MCP-1 production in STING−/− mice. Surprisingly, we found that the cytokine and Ab responses were unaltered in CDG/Ag-immunized IFNAR−/− mice. Instead, we found that CDG activates STING-dependent, IFN-I–independent TNF-α production in vivo and in vitro. Furthermore, using a TNFR1−/− mouse, we demonstrate that TNF-α signaling is critical for CDG-induced Ag-specific Ab and Th1/Th2 cytokine production. This is distinct from STING-mediated DNA adjuvant activity, which requires IFN-I, but not TNF-α, production. Finally, we found that CDG activates STING-dependent, but IRF3 stimulation–independent, NF-κB signaling. Our results established an essential role for STING-mediated TNF-α production in the mucosal adjuvant activity of CDG in vivo and revealed a novel IFN-I stimulation–independent STING–NF-κB–TNF-α pathway.
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DOI：
10.1084/jem.20082874
发表时间：
2009-08-31
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
McWhirter SM;Barbalat R;Monroe KM;Fontana MF;Hyodo M;Joncker NT;Ishii KJ;Akira S;Colonna M;Chen ZJ;Fitzgerald KA;Hayakawa Y;Vance RE
通讯作者：
Vance RE
DOI：
10.1126/science.1244040
发表时间：
2013-09-20
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Li XD;Wu J;Gao D;Wang H;Sun L;Chen ZJ
通讯作者：
Chen ZJ
影响因子：
4.8
作者：
Clark, Kristopher;Plater, Lorna;Cohen, Philip
通讯作者：
Cohen, Philip
DOI：
10.4049/jimmunol.1100088
发表时间：
2011-09-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Jin L;Hill KK;Filak H;Mogan J;Knowles H;Zhang B;Perraud AL;Cambier JC;Lenz LL
通讯作者：
Lenz LL
影响因子：
5.7
作者：
Libanova R;Becker PD;Guzmán CA
通讯作者：
Guzmán CA